Identifikation af behandlingskoncentrationer af defactinib eller VS-6766 til behandling af patienter med glioblastom

Inklusionskriterier:

• Nyt eller tilbagevendende glioblastom diagnosticeret ved neuroimaging teknikker, for hvilket kirurgisk resektion er indiceret
• Alder ældre end 21 år
• En Eastern Cooperative Group (ECOG) præstationsstatus =< 1
• Hæmoglobin (Hb) >= 9,0 g/dL. Hvis en transfusion af røde blodlegemer er blevet administreret, skal Hb forblive stabilt og >= 9,0 g/dL i mindst 1 uge før første dosis af undersøgelsesterapi.
• Blodplader >= 100.000/mm^3
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1500/mm^3
• Total bilirubin =< 1,5 × øvre normalgrænse (ULN) pr. institution; patienter med Gilbert syndrom kan meldes, hvis total bilirubin < 3,0 mg/dL (51 umole/L)
• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) =< 2,5 × ULN (eller < 5x ULN hos patienter med levermetastaser)
• Kreatinin-clearance-hastighed på >= 50 ml/min beregnet ved Cockcroft-Gault-formlen eller serumkreatinin på =< 1,5 x ULN
• Albumin >= 3,0 g/dL (451 umole/L)
• Kreatinfosfokinase (CPK) =< 2,5 x ULN
• Venstre ventrikulær ejektionsfraktion >= 50 % ved ekkokardiografi (ECHO) eller multiple-gated acquisition (MUGA) scanning
• Baseline QTc-interval < 460 ms for kvinder og =< 450 ms for mænd (gennemsnit af tredobbelte aflæsninger) (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Grade 1) ved brug af Fredericias QT-korrektionsformel. BEMÆRK: Dette kriterium gælder ikke for emner med en højre eller venstre grenblok
• Tilstrækkelig genopretning fra toksicitet relateret til tidligere behandlinger til mindst grad 1 af CTCAE v 5.0. Undtagelser omfatter alopeci og perifer neuropati grad =<2
• Mandlige og kvindelige patienter med reproduktionspotentiale er enige om at bruge en højeffektiv præventionsmetode (i henhold til anbefalingerne fra Clinical Trial Facilitation Group [CFTG]) under forsøget og i 3 måneder efter den sidste dosis af VS-6766 til mandlige patienter og 1 måned efter sidste dosis af VS-6766 til kvindelige patienter.

Ekskluderingskriterier:

• Klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter, behov for systemisk antikoagulering eller potente CYP 2C8-hæmmere og anamnese med klinisk signifikante hjerte- eller lungesygdomme
• Mindreårige vil blive udelukket fra undersøgelsen. Glioblastom er den vigtigste form for hjernekræft hos mennesker over 50 år. Pædiatriske tilfælde af glioblastom er relativt sjældne. Udover dette er der afgørende molekylære forskelle mellem voksne og pædiatriske gliomer. Vores foreløbige data til foreslået undersøgelse blev opnået på GBM-prøver og kulturer udviklet fra GBM-væv doneret af voksne forsøgspersoner. Resultater af undersøgelse af voksent gliomvæv kan ikke blot ekstrapoleres til børn. Derfor er vores primære forskningsfokus undersøgelse af GBM hos voksne. Hvis det er relevant, vil der blive udført en separat aldersspecifik undersøgelse af børn
• Gravide kvinder vil blive udelukket fra undersøgelsen, da ændret hormonel og immunologisk status kan påvirke undersøgelsesresultaterne
• Fanger vil blive udelukket fra undersøgelsen
• Systemisk anti-cancerterapi inden for 4 uger efter den første dosis af undersøgelsesterapi
• Anamnese med tidligere malignitet, med undtagelse af kurativt behandlede maligniteter eller maligniteter med meget lavt potentiale for recidiv eller progression
• Større operation inden for 4 uger (eksklusive placering af vaskulær adgang), mindre operation inden for 2 uger eller palliativ strålebehandling inden for 1 uge efter den første dosis af VS-6766

• Eksponering for medicin (med eller uden recept), kosttilskud, naturlægemidler eller fødevarer med potentiale for lægemiddelinteraktioner med VS-6766 inden for 14 dage før den første dosis af VS-6766 og i løbet af behandlingen, herunder:

  • VS-6766: stærk CYP3A4, hæmmere eller inducere, på grund af potentielle lægemiddelinteraktioner med VS-6766 og/eller defactinib
  • Defactinib: stærke CYP3A4-, CYP2C9- og P-glycoprotein (P-gp)-hæmmere eller -inducere på grund af potentielle lægemiddel-interaktioner med VS-6766 og/eller defactinib
• Kendt hepatitis B, hepatitis C eller human immundefekt virus (HIV) infektion, der er aktiv og/eller kræver behandling
• Aktiv hudlidelse, der har krævet systemisk terapi inden for det seneste 1 år
• Historie om rabdomyolyse

• Samtidige øjenlidelser:

  • Patienter med anamnese med glaukom, anamnese med retinal veneokklusion (RVO), prædisponerende faktorer for RVO, herunder ukontrolleret hypertension, ukontrolleret diabetes
  • Patienter med anamnese med retinal patologi eller tegn på synlig retinal patologi, der betragtes som en risikofaktor for RVO, intraokulært tryk > 21 mm Hg målt ved tonometri eller anden signifikant øjenpatologi, såsom anatomiske abnormiteter, der øger risikoen for RVO
  • Patienter med en historie med hornhindeerosion (ustabilitet af hornhindeepitel), hornhindedegeneration, aktiv eller tilbagevendende keratitis og andre former for alvorlige okulære overfladebetændelsestilstande
• Samtidig kongestiv hjertesvigt, tidligere klasse III/IV hjertesygdom (New York Heart Association [NYHA]), myokardieinfarkt inden for de sidste 6 måneder, ustabile arytmier, ustabil angina eller svær obstruktiv lungesygdom
• Patienter med manglende evne til at sluge oral medicin eller nedsat gastrointestinal absorption på grund af gastrektomi eller aktiv inflammatorisk tarmsygdom
• Patienter med en anamnese med overfølsomhed over for nogen af ​​de inaktive ingredienser (hydroxypropylmethylcellulose, mannitol, magnesiumstearat) i forsøgsproduktet