Identificazione delle concentrazioni terapeutiche di Defactinib o VS-6766 per il trattamento di pazienti con glioblastoma

Criterio di inclusione:

• Glioblastoma nuovo o ricorrente diagnosticato mediante tecniche di neuroimaging per il quale è indicata la resezione chirurgica
• Età superiore a 21 anni
• Un performance status ECOG (Eastern Cooperative Group) =< 1
• Emoglobina (Hb) >= 9,0 g/dL. Se è stata somministrata una trasfusione di globuli rossi, l'Hb deve rimanere stabile e >= 9,0 g/dL per almeno 1 settimana prima della prima dose della terapia in studio.
• Piastrine >= 100.000/mm^3
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1500/mm^3
• Bilirubina totale = < 1,5 × limite superiore della norma (ULN) per istituto; i pazienti con sindrome di Gilbert possono arruolarsi se la bilirubina totale è < 3,0 mg/dL (51 umole/L)
• Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) = < 2,5 × ULN (o < 5 volte ULN in pazienti con metastasi epatiche)
• Tasso di clearance della creatinina di >= 50 ml/min come calcolato dalla formula di Cockcroft-Gault o creatinina sierica di =< 1,5 x ULN
• Albumina >= 3,0 g/dL (451 umole/L)
• Creatina fosfochinasi (CPK) =< 2,5 x ULN
• Frazione di eiezione ventricolare sinistra >= 50% mediante ecocardiografia (ECHO) o scansione con acquisizione a gate multipli (MUGA)
• Intervallo QTc al basale < 460 ms per le donne e =< 450 ms per gli uomini (media di letture triplicate) (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Grado 1) utilizzando la formula di correzione QT di Fredericia. NOTA: Questo criterio non si applica ai soggetti con blocco di branca destro o sinistro
• Adeguato recupero dalle tossicità correlate a trattamenti precedenti almeno al Grado 1 secondo CTCAE v 5.0. Le eccezioni includono l'alopecia e il grado di neuropatia periferica =<2
• Pazienti di sesso maschile e femminile con potenziale riproduttivo accettano di utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (secondo le raccomandazioni del Clinical Trial Facilitation Group [CFTG]) durante lo studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose di VS-6766 per i pazienti di sesso maschile e 1 mese dopo la ultima dose di VS-6766 per pazienti di sesso femminile.

Criteri di esclusione:

• Anomalie gastrointestinali clinicamente significative, necessità di anticoagulanti sistemici o potenti inibitori del CYP 2C8 e anamnesi di disturbi cardiaci o polmonari clinicamente significativi
• I minorenni saranno esclusi dalle indagini. Il glioblastoma è la principale forma di cancro al cervello nelle persone di età superiore ai 50 anni. I casi pediatrici di glioblastoma sono relativamente rari. Oltre a questo, ci sono differenze molecolari cruciali tra gliomi adulti e pediatrici. I nostri dati preliminari per l'indagine proposta sono stati ottenuti su campioni e colture GBM sviluppati da tessuti GBM donati da soggetti adulti. I risultati dell'indagine sul tessuto del glioma adulto non possono essere semplicemente estrapolati ai bambini. Pertanto, il nostro principale obiettivo di ricerca è lo studio del GBM negli adulti. Se appropriato, verrà eseguito uno studio separato specifico per età nei bambini
• Le donne in gravidanza saranno escluse dallo studio poiché lo stato ormonale e immunologico alterato può influenzare i risultati dello studio
• I detenuti saranno esclusi dallo studio
• Terapia antitumorale sistemica entro 4 settimane dalla prima dose della terapia in studio
• Anamnesi di precedente tumore maligno, ad eccezione di tumori maligni trattati curativamente o tumori maligni con un potenziale molto basso di recidiva o progressione
• Chirurgia maggiore entro 4 settimane (escluso il posizionamento dell'accesso vascolare), chirurgia minore entro 2 settimane o radioterapia palliativa entro 1 settimana dalla prima dose di VS-6766

• Esposizione a farmaci (con o senza prescrizione medica), integratori, rimedi erboristici o alimenti con potenziale interazione farmaco-farmaco con VS-6766 entro 14 giorni prima della prima dose di VS-6766 e durante il corso della terapia, tra cui:

  • VS-6766: forti inibitori o induttori del CYP3A4, a causa di potenziali interazioni farmaco-farmaco con VS-6766 e/o defactinib
  • Defactinib: forti inibitori o induttori di CYP3A4, CYP2C9 e P-glicoproteina (P-gp), a causa di potenziali interazioni farmacologiche con VS-6766 e/o defactinib
• Infezione nota da epatite B, epatite C o virus dell'immunodeficienza umana (HIV) attiva e/o che richiede terapia
• Disturbo cutaneo attivo che ha richiesto una terapia sistemica nell'ultimo anno
• Storia di rabdomiolisi

• Patologie oculari concomitanti:

  • Pazienti con anamnesi di glaucoma, anamnesi di occlusione venosa retinica (RVO), fattori predisponenti per RVO, tra cui ipertensione non controllata, diabete non controllato
  • Pazienti con anamnesi di patologia retinica o evidenza di patologia retinica visibile considerata un fattore di rischio per RVO, pressione intraoculare > 21 mm Hg misurata mediante tonometria o altra patologia oculare significativa, come anomalie anatomiche che aumentano il rischio di RVO
  • Pazienti con una storia di erosione corneale (instabilità dell'epitelio corneale), degenerazione corneale, cheratite attiva o ricorrente e altre forme di gravi condizioni infiammatorie della superficie oculare
• Insufficienza cardiaca congestizia concomitante, storia precedente di malattia cardiaca di classe III/IV (New York Heart Association [NYHA]), infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi, aritmie instabili, angina instabile o grave malattia polmonare ostruttiva
• Pazienti con incapacità di deglutire farmaci per via orale o assorbimento gastrointestinale compromesso a causa di gastrectomia o malattia infiammatoria intestinale attiva
• Pazienti con una storia di ipersensibilità a uno qualsiasi degli ingredienti inattivi (idrossipropilmetilcellulosa, mannitolo, magnesio stearato) del prodotto sperimentale