Defactinibin tai VS-6766:n hoitopitoisuuksien tunnistaminen glioblastoomapotilaiden hoitoon

Sisällyttämiskriteerit:

• Uusi tai toistuva glioblastooma, joka on diagnosoitu neurokuvantamistekniikoilla ja jonka kirurginen resektio on aiheellinen
• Ikä yli 21 vuotta
• Itäisen osuuskuntaryhmän (ECOG) suorituskykytila ​​= < 1
• Hemoglobiini (Hb) >= 9,0 g/dl. Jos punasolusiirto on annettu, Hb:n on pysyttävä vakaana ja >= 9,0 g/dl vähintään 1 viikon ajan ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
• Verihiutaleet >= 100 000/mm^3
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 1500/mm^3
• Kokonaisbilirubiini = < 1,5 × normaalin yläraja (ULN) laitosta kohti; Gilbertin oireyhtymää sairastavat potilaat voivat ilmoittautua, jos kokonaisbilirubiini on < 3,0 mg/dl (51 umole/l)
• Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) = < 2,5 × ULN (tai < 5x ULN potilailla, joilla on maksametastaaseja)
• Kreatiniinin puhdistuma >= 50 ml/min Cockcroft-Gaultin kaavalla laskettuna tai seerumin kreatiniini = < 1,5 x ULN
• Albumiini >= 3,0 g/dl (451 umol/l)
• Kreatiinifosfokinaasi (CPK) = < 2,5 x ULN
• Vasemman kammion ejektiofraktio >= 50 % kaikukardiografialla (ECHO) tai moniporttikuvauksella (MUGA)
• Lähtötilanteen QTc-aika < 460 ms naisilla ja = < 450 ms miehillä (kolmen rinnakkaislukeman keskiarvo) (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Grade 1) Frederician QT-korjauskaavaa käyttäen. HUOMAA: Tämä ehto ei koske koehenkilöitä, joilla on oikean tai vasemman nipun haarakatkos
• Riittävä toipuminen aikaisempiin hoitoihin liittyvistä toksisuudesta vähintään asteeseen 1 CTCAE v 5.0:lla. Poikkeuksia ovat hiustenlähtö ja perifeerisen neuropatian aste = < 2
• Mies- ja naispotilaat, joilla on lisääntymiskyky, sopivat käyttävänsä erittäin tehokasta ehkäisymenetelmää (kliinisen tutkimuksen helpotusryhmän [CFTG] suositusten mukaisesti) tutkimuksen aikana ja 3 kuukauden ajan viimeisen VS-6766-annoksen jälkeen miespotilaille ja kuukauden ajan viimeinen annos VS-6766:ta naispotilaille.

Poissulkemiskriteerit:

• Kliinisesti merkittävät ruoansulatuskanavan poikkeavuudet, systeemisen antikoagulaation tai voimakkaiden CYP 2C8 -estäjien tarve ja kliinisesti merkittäviä sydän- tai keuhkosairauksia
• Alaikäiset suljetaan tutkinnan ulkopuolelle. Glioblastooma on yli 50-vuotiaiden ihmisten yleisin aivosyövän muoto. Lasten glioblastoomatapaukset ovat suhteellisen harvinaisia. Tämän lisäksi aikuisten ja lasten glioomien välillä on ratkaisevia molekyylieroja. Alustavat tietomme ehdotettua tutkimusta varten saatiin GBM-näytteistä ja viljelmistä, jotka oli kehitetty aikuisten koehenkilöiden luovuttamista GBM-kudoksista. Aikuisten glioomakudoksen tutkimustuloksia ei voida yksinkertaisesti ekstrapoloida lapsiin. Siksi ensisijainen tutkimuskohteemme on GBM:n tutkiminen aikuisilla. Tarvittaessa lapsille tehdään erillinen ikäkohtainen tutkimus
• Raskaana olevat naiset suljetaan pois tutkimuksesta, koska muuttunut hormonaalinen ja immunologinen tila voi vaikuttaa tutkimustuloksiin
• Vangit suljetaan pois tutkimuksesta
• Systeeminen syövän vastainen hoito 4 viikon sisällä ensimmäisestä tutkimushoidon annoksesta
• Aiempi pahanlaatuinen kasvain, lukuun ottamatta parantavasti hoidettuja pahanlaatuisia kasvaimia tai pahanlaatuisia kasvaimia, joiden uusiutumis- tai etenemispotentiaali on erittäin pieni
• Suuri leikkaus 4 viikon sisällä (pois lukien verisuonipääsyn sijoittaminen), pieni leikkaus 2 viikon sisällä tai palliatiivinen sädehoito viikon sisällä ensimmäisestä VS-6766-annoksesta

• Altistuminen lääkkeille (reseptillä tai ilman), ravintolisille, rohdosvalmisteille tai elintarvikkeille, jotka voivat aiheuttaa lääkkeiden välisiä yhteisvaikutuksia VS-6766:n kanssa 14 päivän aikana ennen ensimmäistä VS-6766-annosta ja hoidon aikana, mukaan lukien:

  • VS-6766: voimakas CYP3A4, estäjät tai indusoijat, jotka johtuvat mahdollisista lääkeaineiden yhteisvaikutuksista VS-6766:n ja/tai defaktinibin kanssa
  • Defaktinibi: voimakkaat CYP3A4-, CYP2C9- ja P-glykoproteiinin (P-gp) estäjät tai indusoijat mahdollisista lääkeaineiden yhteisvaikutuksista VS-6766:n ja/tai defaktinibin kanssa
• Tunnettu hepatiitti B, hepatiitti C tai ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio, joka on aktiivinen ja/tai vaatii hoitoa
• Aktiivinen ihosairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen vuoden aikana
• Rabdomyolyysin historia

• Samanaikaiset silmäsairaudet:

  • Potilaat, joilla on ollut glaukooma, verkkokalvon laskimotukos (RVO), RVO:lle altistavia tekijöitä, mukaan lukien hallitsematon verenpainetauti, hallitsematon diabetes
  • Potilaat, joilla on ollut verkkokalvon patologia tai näyttöä näkyvästä verkkokalvon patologiasta, jota pidetään RVO:n riskitekijänä, silmänsisäinen paine > 21 mm Hg tonometrialla mitattuna tai muu merkittävä silmäpatologia, kuten anatomiset poikkeavuudet, jotka lisäävät RVO-riskiä
  • Potilaat, joilla on ollut sarveiskalvon eroosiota (sarveiskalvon epiteelin epävakaus), sarveiskalvon rappeutumista, aktiivista tai toistuvaa keratiittia ja muita vakavia silmän pinnan tulehdustilojen muotoja
• Samanaikainen sydämen vajaatoiminta, aiempi luokan III/IV sydänsairaus (New York Heart Association [NYHA]), sydäninfarkti viimeisen 6 kuukauden aikana, epästabiilit rytmihäiriöt, epästabiili angina pectoris tai vaikea obstruktiivinen keuhkosairaus
• Potilaat, jotka eivät pysty nielemään suun kautta otettavia lääkkeitä tai heikentynyt imeytyminen maha-suolikanavasta mahalaukun poiston tai aktiivisen tulehduksellisen suolistosairauden vuoksi
• Potilaat, joilla on aiemmin ollut yliherkkyys tutkimustuotteen jollekin inaktiiviselle aineosalle (hydroksipropyylimetyyliselluloosa, mannitoli, magnesiumstearaatti)