Identificatie van behandelingsconcentraties van defactinib of VS-6766 voor de behandeling van patiënten met glioblastoom

Inclusiecriteria:

• Nieuw of recidiverend glioblastoom gediagnosticeerd door neuroimaging-technieken waarvoor chirurgische resectie geïndiceerd is
• Leeftijd ouder dan 21 jaar
• Een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Group (ECOG) =< 1
• Hemoglobine (Hb) >= 9,0 g/dl. Als er een rode bloedceltransfusie is toegediend, moet het Hb stabiel blijven en >= 9,0 g/dL gedurende ten minste 1 week voorafgaand aan de eerste dosis studietherapie.
• Bloedplaatjes >= 100.000/mm^3
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1500/mm^3
• Totaal bilirubine =< 1,5 × bovengrens van normaal (ULN) per instelling; patiënten met het syndroom van Gilbert kunnen worden ingeschreven als totaal bilirubine < 3,0 mg/dl (51 umol/l)
• Alanineaminotransferase (ALAT) en aspartaataminotransferase (AST) =< 2,5 × ULN (of < 5x ULN bij patiënten met levermetastasen)
• Creatinineklaring van >= 50 ml/min zoals berekend met de formule van Cockcroft-Gault of serumcreatinine van =< 1,5 x ULN
• Albumine >= 3,0 g/dL (451 umol/L)
• Creatinefosfokinase (CPK) =< 2,5 x ULN
• Linkerventrikelejectiefractie >= 50% door echocardiografie (ECHO) of multiple-gated acquisitie (MUGA) scan
• Baseline QTc-interval < 460 ms voor vrouwen en =< 450 ms voor mannen (gemiddelde van drievoudige metingen) (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Graad 1) met behulp van Fredericia's QT-correctieformule. OPMERKING: Dit criterium is niet van toepassing op proefpersonen met een rechter- of linkerbundeltakblok
• Adequaat herstel van toxiciteit gerelateerd aan eerdere behandelingen tot ten minste Graad 1 volgens CTCAE v 5.0. Uitzonderingen zijn alopecia en perifere neuropathie graad =< 2
• Mannelijke en vrouwelijke patiënten met reproductief potentieel stemmen ermee in om zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken (volgens de aanbevelingen van de Clinical Trial Facilitation Group [CFTG]) tijdens de studie en gedurende 3 maanden na de laatste dosis VS-6766 voor mannelijke patiënten, en 1 maand na de laatste dosis VS-6766 voor vrouwelijke patiënten.

Uitsluitingscriteria:

• Klinisch significante gastro-intestinale afwijkingen, behoefte aan systemische antistolling of krachtige CYP 2C8-remmers, en voorgeschiedenis van klinisch significante hart- of longaandoeningen
• Minderjarigen worden uitgesloten van het onderzoek. Glioblastoma is de belangrijkste vorm van hersenkanker bij mensen ouder dan 50 jaar. Pediatrische gevallen van glioblastoom zijn relatief zeldzaam. Daarnaast zijn er cruciale moleculaire verschillen tussen volwassen en pediatrische gliomen. Onze voorlopige gegevens voor het voorgestelde onderzoek werden verkregen op GBM-specimens en -culturen die zijn ontwikkeld op basis van GBM-weefsels die zijn gedoneerd door volwassen proefpersonen. Resultaten van onderzoek van volwassen glioomweefsel kunnen niet zonder meer worden geëxtrapoleerd naar kinderen. Daarom is onze primaire onderzoeksfocus het onderzoek naar GBM bij volwassenen. Eventueel wordt een apart leeftijdsspecifiek onderzoek bij kinderen uitgevoerd
• Zwangere vrouwen zullen van het onderzoek worden uitgesloten omdat een veranderde hormonale en immunologische status de onderzoeksresultaten kan beïnvloeden
• Gedetineerden worden uitgesloten van het onderzoek
• Systemische antikankertherapie binnen 4 weken na de eerste dosis studietherapie
• Geschiedenis van eerdere maligniteiten, met uitzondering van curatief behandelde maligniteiten of maligniteiten met een zeer lage kans op recidief of progressie
• Grote operatie binnen 4 weken (exclusief plaatsing vasculaire toegang), kleine operatie binnen 2 weken of palliatieve radiotherapie binnen 1 week na de eerste dosis VS-6766

• Blootstelling aan medicijnen (met of zonder recept), supplementen, kruidenremedies of voedingsmiddelen met potentieel voor geneesmiddelinteracties met VS-6766 binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis VS-6766 en tijdens de therapie, waaronder:

  • VS-6766: sterke CYP3A4-remmers of -inductoren vanwege mogelijke geneesmiddelinteracties met VS-6766 en/of defactinib
  • Defactinib: sterke CYP3A4-, CYP2C9- en P-glycoproteïne (P-gp)-remmers of -inductoren vanwege mogelijke geneesmiddelinteracties met VS-6766 en/of defactinib
• Bekende hepatitis B-, hepatitis C- of humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-infectie die actief is en/of behandeling vereist
• Actieve huidaandoening waarvoor in het afgelopen jaar systemische therapie nodig was
• Geschiedenis van rabdomyolyse

• Gelijktijdige oogaandoeningen:

  • Patiënten met een voorgeschiedenis van glaucoom, voorgeschiedenis van retinale veneuze occlusie (RVO), predisponerende factoren voor RVO, waaronder ongecontroleerde hypertensie, ongecontroleerde diabetes
  • Patiënten met een voorgeschiedenis van retinale pathologie of bewijs van zichtbare retinale pathologie die wordt beschouwd als een risicofactor voor RVO, intraoculaire druk > 21 mm Hg zoals gemeten door tonometrie, of andere significante oculaire pathologie, zoals anatomische afwijkingen die het risico op RVO verhogen
  • Patiënten met een voorgeschiedenis van erosie van het hoornvlies (instabiliteit van het hoornvliesepitheel), degeneratie van het hoornvlies, actieve of terugkerende keratitis en andere vormen van ernstige ontsteking van het oogoppervlak
• Gelijktijdig congestief hartfalen, voorgeschiedenis van hartziekte klasse III/IV (New York Heart Association [NYHA]), myocardinfarct in de afgelopen 6 maanden, onstabiele aritmieën, onstabiele angina pectoris of ernstige obstructieve longziekte
• Patiënten met het onvermogen om orale medicatie door te slikken of een verminderde gastro-intestinale absorptie als gevolg van gastrectomie of actieve inflammatoire darmziekte
• Patiënten met een voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor een van de inactieve ingrediënten (hydroxypropylmethylcellulose, mannitol, magnesiumstearaat) van het onderzoeksproduct