Identyfikacja stężeń leczniczych defactinibu lub VS-6766 w leczeniu pacjentów z glejakiem wielopostaciowym

Kryteria przyjęcia:

• Nowy lub nawracający glejak rozpoznany za pomocą technik neuroobrazowania, w przypadku którego wskazana jest resekcja chirurgiczna
• Wiek powyżej 21 lat
• Stan wydajności Wschodniej Grupy Spółdzielczej (ECOG) =< 1
• Hemoglobina (Hb) >= 9,0 g/dl. Jeśli podano transfuzję krwinek czerwonych, Hb musi pozostać stabilne i >= 9,0 g/dl przez co najmniej 1 tydzień przed podaniem pierwszej dawki badanej terapii.
• Płytki >= 100 000/mm^3
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1500/mm^3
• Bilirubina całkowita =< 1,5 × górna granica normy (GGN) na instytucję; pacjenci z zespołem Gilberta mogą zostać włączeni, jeśli bilirubina całkowita < 3,0 mg/dl (51 umoli/l)
• Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) = < 2,5 × GGN (lub < 5x GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby)
• Klirens kreatyniny >= 50 ml/min obliczony według wzoru Cockcrofta-Gaulta lub stężenie kreatyniny w surowicy =< 1,5 x GGN
• Albumina >= 3,0 g/dl (451 umoli/l)
• Fosfokinaza kreatynowa (CPK) =< 2,5 x GGN
• Frakcja wyrzutowa lewej komory >= 50% w badaniu echokardiograficznym (ECHO) lub akwizycji z wieloma bramkami (MUGA)
• Wyjściowy odstęp QTc < 460 ms dla kobiet i =< 450 ms dla mężczyzn (średnia z trzech powtórzeń odczytów) (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] stopień 1) z zastosowaniem wzoru korekcji odstępu QT Fredericii. UWAGA: Kryterium to nie dotyczy osób z blokiem prawej lub lewej odnogi pęczka Hisa
• Odpowiednie wyleczenie z toksyczności związanej z wcześniejszym leczeniem do stopnia co najmniej 1 według CTCAE v 5.0. Wyjątki obejmują łysienie i neuropatię obwodową stopnia =< 2
• Pacjenci płci męskiej i żeńskiej z potencjałem rozrodczym zgadzają się na stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji (zgodnie z zaleceniami grupy ds. prowadzenia badań klinicznych [CFTG]) podczas badania i przez 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki VS-6766 w przypadku pacjentów płci męskiej oraz 1 miesiąc po ostatnia dawka VS-6766 dla pacjentek.

Kryteria wyłączenia:

• Klinicznie istotne nieprawidłowości żołądkowo-jelitowe, konieczność ogólnoustrojowego leczenia przeciwkrzepliwego lub silnych inhibitorów CYP 2C8 oraz klinicznie istotne zaburzenia serca lub płuc w wywiadzie
• Osoby niepełnoletnie zostaną wykluczone z dochodzenia. Glejak wielopostaciowy jest główną postacią raka mózgu u osób powyżej 50 roku życia. Pediatryczne przypadki glejaka wielopostaciowego są stosunkowo rzadkie. Poza tym istnieją zasadnicze różnice molekularne między glejakami dorosłych i dzieci. Nasze wstępne dane do proponowanego badania uzyskano na próbkach GBM i hodowlach opracowanych z tkanek GBM przekazanych przez osoby dorosłe. Wyniki badań dorosłej tkanki glejaka nie mogą być po prostu ekstrapolowane na dzieci. Dlatego naszym głównym celem badawczym jest badanie GBM u dorosłych. W razie potrzeby zostanie przeprowadzone osobne, specyficzne dla wieku badanie na dzieciach
• Kobiety w ciąży zostaną wykluczone z badania, ponieważ zmieniony stan hormonalny i immunologiczny może wpłynąć na wyniki badania
• Więźniowie będą wykluczeni z badania
• Ogólnoustrojowa terapia przeciwnowotworowa w ciągu 4 tygodni od podania pierwszej dawki badanej terapii
• Historia wcześniejszego nowotworu złośliwego, z wyjątkiem nowotworów leczonych wyleczalnie lub nowotworów złośliwych o bardzo niskim potencjale nawrotu lub progresji
• Duża operacja w ciągu 4 tygodni (z wyłączeniem założenia dostępu naczyniowego), mała operacja w ciągu 2 tygodni lub radioterapia paliatywna w ciągu 1 tygodnia od pierwszej dawki VS-6766

• Narażenie na leki (na receptę lub bez), suplementy, preparaty ziołowe lub pokarmy, które mogą wchodzić w interakcje lekowe z VS-6766 w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką VS-6766 oraz w trakcie terapii, w tym:

  • VS-6766: silne inhibitory lub induktory CYP3A4, ze względu na potencjalne interakcje lekowe z VS-6766 i/lub defaktynibem
  • Defaktynib: silne inhibitory lub induktory CYP3A4, CYP2C9 i P-glikoproteiny (P-gp), ze względu na potencjalne interakcje lekowe z VS-6766 i (lub) defaktynibem
• Znane wirusowe zapalenie wątroby typu B, wirusowe zapalenie wątroby typu C lub zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV), które jest aktywne i (lub) wymaga leczenia
• Aktywna choroba skóry, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatniego roku
• Historia rabdomiolizy

• Współistniejące zaburzenia oka:

  • Pacjenci z jaskrą w wywiadzie, zakrzepem żył siatkówki w wywiadzie, czynnikami predysponującymi do RVO, w tym niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym, niekontrolowaną cukrzycą
  • Pacjenci z historią patologii siatkówki lub objawami widocznej patologii siatkówki uważanej za czynnik ryzyka RVO, z ciśnieniem wewnątrzgałkowym > 21 mm Hg mierzonym za pomocą tonometrii lub innymi istotnymi patologiami oka, takimi jak nieprawidłowości anatomiczne, które zwiększają ryzyko RVO
  • Pacjenci z erozją rogówki w wywiadzie (niestabilność nabłonka rogówki), zwyrodnieniem rogówki, czynnym lub nawracającym zapaleniem rogówki i innymi postaciami poważnych stanów zapalnych powierzchni oka
• współistniejąca zastoinowa niewydolność serca, wcześniejsza choroba serca klasy III/IV (New York Heart Association [NYHA]), zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy, niestabilne zaburzenia rytmu serca, niestabilna dusznica bolesna lub ciężka obturacyjna choroba płuc
• Pacjenci z niezdolnością do połykania leków doustnych lub upośledzonym wchłanianiem z przewodu pokarmowego z powodu resekcji żołądka lub czynnej choroby zapalnej jelit
• Pacjenci z nadwrażliwością na którykolwiek ze składników nieaktywnych (hydroksypropylometyloceluloza, mannitol, stearynian magnezu) badanego produktu w wywiadzie