Идентификация лечебных концентраций Дефактиниба или VS-6766 для лечения пациентов с глиобластомой

Критерии включения:

• Новая или рецидивирующая глиобластома, диагностированная с помощью методов нейровизуализации, при которой показана хирургическая резекция
• Возраст старше 21 года
• Статус эффективности Восточной кооперативной группы (ECOG) = < 1
• Гемоглобин (Hb) >= 9,0 г/дл. Если было проведено переливание эритроцитарной массы, гемоглобин должен оставаться стабильным и >= 9,0 г/дл в течение как минимум 1 недели до первой дозы исследуемой терапии.
• Тромбоциты >= 100 000/мм^3
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1500/мм^3
• Общий билирубин = < 1,5 × верхняя граница нормы (ВГН) на учреждение; пациенты с синдромом Жильбера могут быть включены в исследование, если общий билирубин <3,0 мг/дл (51 мкмоль/л)
• Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) = < 2,5 × ВГН (или < 5 × ВГН у пациентов с метастазами в печень)
• Скорость клиренса креатинина >= 50 мл/мин, рассчитанная по формуле Кокрофта-Голта, или креатинин сыворотки =< 1,5 x ULN
• Альбумин >= 3,0 г/дл (451 мкмоль/л)
• Креатинфосфокиназа (КФК) = < 2,5 x ВГН
• Фракция выброса левого желудочка >= 50% по данным эхокардиографии (ЭХО) или сканирования с множественными стробами (MUGA)
• Исходный интервал QTc < 460 мс для женщин и = < 450 мс для мужчин (среднее значение трех повторных показаний) (Общие критерии терминологии для нежелательных явлений [CTCAE], степень 1) с использованием формулы коррекции интервала QT Фредерисии. ПРИМЕЧАНИЕ. Этот критерий не применяется к субъектам с блокадой правой или левой ножки пучка Гиса.
• Адекватное восстановление после токсичности, связанной с предыдущим лечением, по крайней мере до степени 1 по CTCAE v 5.0. Исключения включают алопецию и степень периферической невропатии = < 2.
• Пациенты мужского и женского пола с репродуктивным потенциалом соглашаются использовать высокоэффективный метод контрацепции (в соответствии с рекомендациями Группы содействия клиническим испытаниям [CFTG]) во время исследования и в течение 3 месяцев после последней дозы VS-6766 для пациентов мужского пола, а также в течение 1 месяца после последняя доза VS-6766 для пациентов женского пола.

Критерий исключения:

• Клинически значимые желудочно-кишечные аномалии, потребность в системных антикоагулянтах или мощных ингибиторах CYP 2C8, а также клинически значимые заболевания сердца или легких в анамнезе.
• Несовершеннолетние будут отстранены от расследования. Глиобластома является основной формой рака головного мозга у людей старше 50 лет. Детские случаи глиобластомы относительно редки. Помимо этого, существуют важные молекулярные различия между глиомами взрослых и детей. Наши предварительные данные для предлагаемого исследования были получены на образцах и культурах ГБМ, полученных из тканей ГБМ, пожертвованных взрослыми субъектами. Результаты исследования ткани глиомы взрослых нельзя просто экстраполировать на детей. Таким образом, наша основная исследовательская деятельность направлена ​​на изучение ГБМ у взрослых. При необходимости будет проведено отдельное возрастное исследование у детей.
• Беременные женщины будут исключены из исследования, так как изменение гормонального и иммунологического статуса может повлиять на результаты исследования.
• Заключенные будут исключены из исследования
• Системная противораковая терапия в течение 4 недель после первой дозы исследуемой терапии
• Злокачественные новообразования в анамнезе, за исключением радикально леченных злокачественных новообразований или злокачественных новообразований с очень низким потенциалом рецидива или прогрессирования
• Большая операция в течение 4 недель (за исключением установки сосудистого доступа), малая операция в течение 2 недель или паллиативная лучевая терапия в течение 1 недели после первой дозы VS-6766

• Воздействие лекарств (по рецепту или без рецепта), добавок, растительных лекарственных средств или продуктов питания, которые потенциально могут взаимодействовать с лекарственными средствами с VS-6766, в течение 14 дней до первой дозы VS-6766 и в течение курса терапии, в том числе:

  • VS-6766: сильные ингибиторы или индукторы CYP3A4 из-за потенциального лекарственного взаимодействия с VS-6766 и/или дефактинибом.
  • Дефактиниб: сильные ингибиторы или индукторы CYP3A4, CYP2C9 и P-гликопротеина (P-gp) из-за потенциального лекарственного взаимодействия с VS-6766 и/или дефактинибом.
• Известный активный гепатит В, гепатит С или вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) и/или требующий лечения
• Активное кожное заболевание, требующее системной терапии в течение последнего года.
• История рабдомиолиза

• Сопутствующие глазные заболевания:

  • Пациенты с глаукомой в анамнезе, окклюзией вен сетчатки (ОКВ) в анамнезе, предрасполагающими факторами к ОВС, включая неконтролируемую артериальную гипертензию, неконтролируемый диабет
  • Пациенты с патологией сетчатки в анамнезе или с признаками видимой патологии сетчатки, которая считается фактором риска ОВС, внутриглазное давление > 21 мм рт.
  • Пациенты с эрозией роговицы (нестабильность эпителия роговицы), дегенерацией роговицы, активным или рецидивирующим кератитом и другими формами серьезных воспалительных состояний поверхности глаза в анамнезе.
• Сопутствующая застойная сердечная недостаточность, наличие в анамнезе заболевания сердца III/IV класса (Нью-Йоркская ассоциация кардиологов [NYHA]), инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев, нестабильная аритмия, нестабильная стенокардия или тяжелая обструктивная болезнь легких
• Пациенты с неспособностью глотать пероральные препараты или нарушением всасывания в желудочно-кишечном тракте из-за гастрэктомии или активного воспалительного заболевания кишечника
• Пациенты с повышенной чувствительностью к любому из неактивных ингредиентов (гидроксипропилметилцеллюлоза, маннит, стеарат магния) исследуемого продукта в анамнезе.