Identifizierung von Behandlungskonzentrationen von Defactinib oder VS-6766 zur Behandlung von Patienten mit Glioblastom

Einschlusskriterien:

• Neues oder rezidivierendes Glioblastom, das durch bildgebende Verfahren diagnostiziert wurde und für das eine chirurgische Resektion indiziert ist
• Alter älter als 21 Jahre
• Ein Leistungsstatus der Eastern Cooperative Group (ECOG) =< 1
• Hämoglobin (Hb) >= 9,0 g/dl. Wenn eine Erythrozytentransfusion verabreicht wurde, muss der Hb-Wert mindestens 1 Woche vor der ersten Dosis der Studientherapie stabil und >= 9,0 g/dl bleiben.
• Blutplättchen >= 100.000/mm^3
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1500/mm^3
• Gesamtbilirubin = < 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) pro Einrichtung; Patienten mit Gilbert-Syndrom können aufgenommen werden, wenn das Gesamtbilirubin < 3,0 mg/dl (51 umol/l) ist
• Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) = < 2,5 × ULN (oder < 5 × ULN bei Patienten mit Lebermetastasen)
• Kreatinin-Clearance-Rate von >= 50 ml/min, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel oder Serum-Kreatinin von =< 1,5 x ULN
• Albumin >= 3,0 g/dL (451 umol/L)
• Kreatinphosphokinase (CPK) = < 2,5 x ULN
• Linksventrikuläre Ejektionsfraktion >= 50 % durch Echokardiographie (ECHO) oder Multiple-Gated Acquisition (MUGA)-Scan
• Ausgangs-QTc-Intervall < 460 ms für Frauen und = < 450 ms für Männer (Durchschnitt dreifacher Messwerte) (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Grad 1) unter Verwendung der QT-Korrekturformel von Fredericia. HINWEIS: Dieses Kriterium gilt nicht für Probanden mit einem Rechts- oder Linksschenkelblock
• Angemessene Erholung von Toxizitäten im Zusammenhang mit früheren Behandlungen bis mindestens Grad 1 nach CTCAE v 5.0. Ausnahmen sind Alopezie und periphere Neuropathie Grad =< 2
• Männliche und weibliche Patienten mit reproduktivem Potenzial stimmen zu, während der Studie und für 3 Monate nach der letzten Dosis von VS-6766 für männliche Patienten und 1 Monat nach der hochwirksamen Verhütungsmethode (gemäß den Empfehlungen der Clinical Trial Facilitation Group [CFTG]) anzuwenden letzte Dosis von VS-6766 für weibliche Patienten.

Ausschlusskriterien:

• Klinisch signifikante gastrointestinale Anomalien, Erfordernis einer systemischen Antikoagulation oder starker CYP 2C8-Inhibitoren und Vorgeschichte klinisch signifikanter Herz- oder Lungenerkrankungen
• Minderjährige werden von der Untersuchung ausgeschlossen. Das Glioblastom ist die häufigste Form von Hirntumoren bei Menschen über 50 Jahren. Pädiatrische Fälle von Glioblastom sind relativ selten. Abgesehen davon gibt es entscheidende molekulare Unterschiede zwischen adulten und pädiatrischen Gliomen. Unsere vorläufigen Daten für die vorgeschlagene Untersuchung wurden an GBM-Proben und -Kulturen erhalten, die aus GBM-Geweben entwickelt wurden, die von erwachsenen Probanden gespendet wurden. Untersuchungsergebnisse von erwachsenem Gliomgewebe können nicht einfach auf Kinder übertragen werden. Daher ist unser primärer Forschungsschwerpunkt die Untersuchung von GBM bei Erwachsenen. Gegebenenfalls wird eine separate, altersspezifische Studie bei Kindern durchgeführt
• Schwangere Frauen werden von der Studie ausgeschlossen, da ein veränderter Hormon- und Immunstatus die Studienergebnisse beeinflussen kann
• Gefangene werden von der Studie ausgeschlossen
• Systemische Krebstherapie innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis der Studientherapie
• Anamnese eines früheren Malignoms, mit Ausnahme von kurativ behandelten Malignomen oder Malignomen mit sehr geringem Potenzial für ein Wiederauftreten oder Fortschreiten
• Größere Operation innerhalb von 4 Wochen (ohne Platzierung eines Gefäßzugangs), kleinere Operation innerhalb von 2 Wochen oder palliative Strahlentherapie innerhalb von 1 Woche nach der ersten Dosis von VS-6766

• Exposition gegenüber Medikamenten (mit oder ohne Rezept), Nahrungsergänzungsmitteln, pflanzlichen Heilmitteln oder Lebensmitteln mit Potenzial für Arzneimittelwechselwirkungen mit VS-6766 innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von VS-6766 und während des Therapieverlaufs, einschließlich:

  • VS-6766: starke CYP3A4-Hemmer oder -Induktoren aufgrund möglicher Arzneimittelwechselwirkungen mit VS-6766 und/oder Defactinib
  • Defactinib: starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4, CYP2C9 und P-Glykoprotein (P-gp) aufgrund möglicher Arzneimittelwechselwirkungen mit VS-6766 und/oder Defactinib
• Bekannte aktive und/oder therapiebedürftige Hepatitis B-, Hepatitis C- oder Human Immunodeficiency Virus (HIV)-Infektion
• Aktive Hauterkrankung, die innerhalb des letzten 1 Jahres eine systemische Therapie erfordert hat
• Geschichte der Rhabdomyolyse

• Begleitende Augenerkrankungen:

  • Patienten mit Glaukom in der Vorgeschichte, retinalen Venenverschlüssen (RVO) in der Vorgeschichte, prädisponierenden Faktoren für RVO, einschließlich unkontrollierter Hypertonie, unkontrolliertem Diabetes
  • Patienten mit Netzhautpathologie in der Anamnese oder Anzeichen einer sichtbaren Netzhautpathologie, die als Risikofaktor für RVO angesehen wird, Augeninnendruck > 21 mm Hg, gemessen durch Tonometrie, oder andere signifikante Augenpathologien, wie z. B. anatomische Anomalien, die das Risiko für RVO erhöhen
  • Patienten mit einer Vorgeschichte von Hornhauterosion (Instabilität des Hornhautepithels), Hornhautdegeneration, aktiver oder rezidivierender Keratitis und anderen Formen schwerer entzündlicher Erkrankungen der Augenoberfläche
• Gleichzeitige kongestive Herzinsuffizienz, Vorgeschichte einer Herzerkrankung der Klasse III/IV (New York Heart Association [NYHA]), Myokardinfarkt innerhalb der letzten 6 Monate, instabile Arrhythmien, instabile Angina pectoris oder schwere obstruktive Lungenerkrankung
• Patienten, die aufgrund einer Gastrektomie oder einer aktiven entzündlichen Darmerkrankung nicht in der Lage sind, orale Medikamente zu schlucken, oder bei denen die gastrointestinale Absorption beeinträchtigt ist
• Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen einen der inaktiven Bestandteile (Hydroxypropylmethylcellulose, Mannit, Magnesiumstearat) des Prüfpräparats