A defactinib vagy a VS-6766 kezelési koncentrációinak meghatározása glioblasztómában szenvedő betegek kezelésére

Bevételi kritériumok:

• Új vagy visszatérő glioblasztóma, amelyet neuroimaging technikákkal diagnosztizáltak, és amelynél műtéti reszekció javasolt
• Életkor 21 évnél idősebb
• Egy keleti szövetkezeti csoport (ECOG) teljesítménye =< 1
• Hemoglobin (Hb) >= 9,0 g/dl. Ha vörösvérsejt-transzfúziót alkalmaztak, a Hb-nek stabilnak és >= 9,0 g/dl-nek kell maradnia legalább 1 hétig a vizsgálati terápia első adagja előtt.
• Vérlemezkék >= 100 000/mm^3
• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1500/mm^3
• Összes bilirubin =< 1,5 × normál felső határ (ULN) intézményenként; Gilbert-szindrómás betegek is bekerülhetnek, ha az összbilirubin < 3,0 mg/dl (51 umole/l)
• Alanin aminotranszferáz (ALT) és aszpartát aminotranszferáz (AST) = < 2,5 × ULN (vagy < 5 × ULN májmetasztázisos betegeknél)
• Kreatinin-clearance >= 50 ml/perc, a Cockcroft-Gault képlet alapján számítva, vagy a szérum kreatinin értéke =< 1,5 x ULN
• Albumin >= 3,0 g/dl (451 umol/l)
• Kreatin-foszfokináz (CPK) = < 2,5 x ULN
• A bal kamrai ejekciós frakció >= 50% echokardiográfiával (ECHO) vagy többszörös kapuzású felvétellel (MUGA)
• A kiindulási QTc intervallum < 460 ms nőknél és =< 450 ms férfiaknál (háromszori leolvasás átlaga) (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Grade 1) Fredericia QT korrekciós képletével. MEGJEGYZÉS: Ez a feltétel nem vonatkozik a jobb vagy bal oldali kötegelágazás blokkjával rendelkező alanyokra
• Megfelelő felépülés a korábbi kezelésekkel kapcsolatos toxicitásokból legalább 1. fokozatig a CTCAE v 5.0 segítségével. Ez alól kivételt képez az alopecia és a perifériás neuropathia fokozata =<2
• A reproduktív potenciállal rendelkező férfi és női betegek beleegyeznek abba, hogy rendkívül hatékony fogamzásgátló módszert alkalmazzanak (a Klinikai Vizsgálat Facilitációs Csoportja [CFTG] ajánlásai szerint) a vizsgálat ideje alatt, valamint a VS-6766 utolsó adagját követő 3 hónapig férfi betegeknél, valamint 1 hónapig azt követően. a VS-6766 utolsó adagja női betegek számára.

Kizárási kritériumok:

• Klinikailag jelentős gasztrointesztinális rendellenességek, szisztémás véralvadásgátló vagy erős CYP 2C8 gátlók szükségessége, valamint klinikailag jelentős szív- vagy tüdőbetegség a kórtörténetben
• A kiskorúakat kizárják a nyomozásból. A glioblasztóma az agyrák fő formája 50 év felettieknél. A glioblasztóma gyermekkori esetei viszonylag ritkák. Emellett lényeges molekuláris különbségek vannak a felnőtt és a gyermekkori gliómák között. A javasolt vizsgálathoz szükséges előzetes adatainkat felnőtt alanyok által adományozott GBM-szövetekből kifejlesztett GBM mintákon és tenyészeteken szereztük be. A felnőttkori gliómaszövet vizsgálatának eredményeit nem lehet egyszerűen a gyermekekre extrapolálni. Ezért elsődleges kutatási fókuszunk a GBM vizsgálata felnőtteknél. Adott esetben külön, életkor-specifikus vizsgálatot kell végezni gyermekeken
• A terhes nőket kizárják a vizsgálatból, mivel a megváltozott hormonális és immunológiai állapot befolyásolhatja a vizsgálati eredményeket
• A foglyokat kizárják a vizsgálatból
• Szisztémás rákellenes terápia a vizsgálati terápia első adagját követő 4 héten belül
• Korábbi rosszindulatú daganatok a kórelőzményében, kivéve a gyógyítólag kezelt rosszindulatú daganatokat vagy olyan rosszindulatú daganatokat, amelyeknél nagyon alacsony a kiújulás vagy progresszió lehetősége
• Nagy műtét a VS-6766 első adagját követő 4 héten belül (kivéve az érrendszeri hozzáférés elhelyezését), kisebb műtét 2 héten belül vagy palliatív sugárterápia 1 héten belül

• Expozíció olyan (vényköteles vagy anélküli) gyógyszereknek, kiegészítőknek, gyógynövényeknek vagy élelmiszereknek, amelyek potenciálisan gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatásba léphetnek a VS-6766-tal a VS-6766 első adagját megelőző 14 napon belül és a terápia során, beleértve:

  • VS-6766: erős CYP3A4, inhibitorok vagy induktorok, a VS-6766-tal és/vagy defactinibbel való lehetséges gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatások miatt
  • Defactinib: erős CYP3A4, CYP2C9 és P-glikoprotein (P-gp) inhibitorok vagy induktorok, a VS-6766-tal és/vagy defactinibbel való lehetséges gyógyszerkölcsönhatások miatt
• Aktív és/vagy kezelést igénylő ismert hepatitis B, hepatitis C vagy humán immundeficiencia vírus (HIV) fertőzés
• Aktív bőrbetegség, amely szisztémás kezelést igényelt az elmúlt 1 évben
• Rhabdomyolysis története

• Egyidejű szemészeti rendellenességek:

  • Betegek, akiknek a kórelőzményében zöldhályog szerepel, retina véna elzáródása (RVO), az RVO-ra hajlamosító tényezők, beleértve a kontrollálatlan magas vérnyomást, a nem kontrollált cukorbetegséget
  • Olyan betegek, akiknek a kórelőzményében retinapatológia szerepel, vagy olyan látható retinapatológiát mutattak, amely az RVO kockázati tényezőjének tekinthető, tonometriával mért intraokuláris nyomás > 21 Hgmm, vagy egyéb jelentős szembetegség, például anatómiai rendellenességek, amelyek növelik az RVO kockázatát
  • Olyan betegek, akiknek a kórelőzményében szaruhártya-erózió (a szaruhártya epitéliumának instabilitása), szaruhártya-degeneráció, aktív vagy visszatérő keratitis és egyéb súlyos szemfelszíni gyulladásos állapotok szerepelnek
• Egyidejű pangásos szívelégtelenség, korábbi III/IV. osztályú szívbetegség (New York Heart Association [NYHA]), szívizominfarktus az elmúlt 6 hónapban, instabil szívritmuszavarok, instabil angina vagy súlyos obstruktív tüdőbetegség
• Olyan betegek, akik gyomoreltávolítás vagy aktív gyulladásos bélbetegség miatt nem képesek lenyelni a szájon át szedett gyógyszereket, vagy a gyomor-bélrendszeri felszívódás károsodott
• Olyan betegek, akiknek a kórelőzményében túlérzékenyek voltak a vizsgálati készítmény bármely inaktív összetevőjére (hidroxipropil-metil-cellulóz, mannit, magnézium-sztearát)