Integrita podocytů u glomerulárních onemocnění

Glomerulární onemocnění jsou častou příčinou konečného selhání ledvin. Stále více důkazů naznačuje, že tyto glomerulopatie jsou často způsobeny primárními lézemi v renálních podocytech. Podocyty jsou vysoce specializované glomerulární epiteliální buňky, které tvoří glomerulární filtrační bariéru spolu s fenestrovaným endotelem a glomerulární bazální membránou. Tělo podocytových buněk se vyboulí do močového prostoru a poskytuje dlouhé procesy, které se rozvětvují do výběžků nohou a obalují glomerulární kapiláry. Sousední podocyty se vzájemně prolínají na svých chodidlových výběžcích, které jsou přemostěny specializovaným mezibuněčným spojením nazývaným štěrbinová diafragma, což jsou rovnoměrně rozmístěné oblasti pokryté proteiny štěrbinové diafragmy, které usnadňují kontakt podocytů s podocyty.

Podocyty žijí pod různými stresy a patologickými podněty. Adaptují se, aby udrželi homeostázu, ale nadměrný stres vede k maladaptaci a zranění. Poškození podocytů způsobuje proteinurii, od albuminurie po masivní nefrotický syndrom. Integrita podocytů a jejich interakce s glomerulární bazální membránou je rozhodující pro udržení intaktní glomerulární filtrační bariéry. Změna mezibuněčných spojů a cytoskeletální struktury podocytů nebo jejich oddělení od membrány vede k rozvoji albuminurie. Hustota podocytů je jedním z nejlepších prediktorů progrese glomerulárních onemocnění. Počet podocytů se zdá být pro zdraví ledvin velmi kritický, protože ztráta podocytů má za následek poškození glomerulů. Zdá se tedy, že rozsah poškození a ztráty podocytů definuje míru progrese u mnoha onemocnění ledvin.

Protože podocyty mají omezenou schopnost reparace a/nebo regenerace, je rozsah poškození podocytů hlavním prognostickým determinantem u glomerulárních onemocnění. Terapie zaměřené na prevenci nebo omezení poškození podocytů a/nebo na podporu opravy nebo regenerace podocytů mají proto hlavní potenciální výhody. Podocyty vykazují pozoruhodnou schopnost zotavit se z úplného vymazání a znovu vytvořit interdigitální výběžky chodidla a neporušené štěrbinové bránice po farmakologickém zásahu.

Podocyty jsou hlavními místy exprese Wilmova tumor supresorového genu, WT1, u dospělých. WT1 je komplexní gen, který hraje zásadní roli ve vývoji ledvin řízením procesu mezenchymálního přechodu k epitelu, který tvoří nefron. Dospělý podocyt si zachovává jak epiteliální, tak mezenchymální rysy a nadále exprimuje vysoké hladiny WT1. Několik linií důkazů naznačuje, že WT1 může skutečně hrát důležitou roli při udržování normální funkce podocytů. Mutace ve Wilmsově tumoru 1 způsobují široké spektrum renálních projevů, které nakonec vedou ke konečnému selhání ledvin. Bylo zjištěno, že mutace WT1 způsobují až 12 % nefrotického syndromu rezistentního na steroidy u dětí a mladých dospělých, zejména u fenotypových žen.