Integralność podocytów w chorobach kłębuszkowych

Choroby kłębuszków nerkowych są częstą przyczyną schyłkowej niewydolności nerek. Coraz więcej dowodów sugeruje, że te glomerulopatie są często spowodowane pierwotnymi zmianami w podocytach nerek. Podocyty to wysoce wyspecjalizowane komórki nabłonka kłębuszków nerkowych, które wraz ze śródbłonkiem fenestrowanym i błoną podstawną kłębuszków tworzą barierę filtracji kłębuszkowej. Ciało komórki podocytu wybrzusza się do przestrzeni moczowej i daje długie wyrostki, które rozgałęziają się w wyrostki stopy, owijając naczynia włosowate kłębuszków nerkowych. Sąsiednie podocyty przeplatają się ze sobą u wyrostków stóp, które są połączone wyspecjalizowanym połączeniem międzykomórkowym zwanym przeponą szczelinową, która jest równomiernie rozmieszczonymi obszarami pokrytymi białkami przepony szczelinowej, które ułatwiają kontakt podocytów z podocytami.

Podocyty żyją w warunkach różnych stresów i bodźców patologicznych. Przystosowują się, aby utrzymać homeostazę, ale nadmierny stres prowadzi do nieprzystosowania i kontuzji. Uszkodzenie podocytów powoduje białkomocz, od albuminurii do masywnego zespołu nerczycowego. Integralność podocytów i ich interakcja z błoną podstawną kłębuszków nerkowych ma kluczowe znaczenie dla utrzymania nienaruszonej bariery filtracji kłębuszkowej. Zmiana połączeń międzykomórkowych i struktury cytoszkieletu podocytów lub ich oderwanie od błony powoduje rozwój albuminurii. Gęstość podocytów jest jednym z najlepszych predyktorów progresji chorób kłębuszków nerkowych. Liczba podocytów wydaje się być bardzo istotna dla zdrowia nerek, ponieważ utrata podocytów powoduje uszkodzenie kłębuszków nerkowych. Zatem stopień uszkodzenia i utraty podocytów wydaje się określać tempo progresji wielu chorób nerek.

Ponieważ podocyty mają ograniczoną zdolność do naprawy i/lub regeneracji, stopień uszkodzenia podocytów jest głównym wyznacznikiem prognostycznym w chorobach kłębuszków nerkowych. Terapie mające na celu zapobieganie lub ograniczanie uszkodzenia podocytów i/lub promowanie naprawy lub regeneracji podocytów mają zatem potencjalne potencjalne korzyści. Podocyty wykazują niezwykłą zdolność do regeneracji po całkowitym wymazaniu i ponownego tworzenia wyrostków stopy i nienaruszonych przepon po interwencji farmakologicznej.

Podocyty są głównymi miejscami ekspresji genu supresorowego guza Wilma, WT1, u dorosłych. WT1 jest złożonym genem, który odgrywa zasadniczą rolę w rozwoju nerek poprzez kontrolowanie procesu przejścia mezenchymalnego do nabłonkowego, które tworzą nefron. Dorosły podocyt zachowuje zarówno cechy nabłonkowe, jak i mezenchymalne i nadal wyraża wysoki poziom WT1. Kilka linii dowodów sugeruje, że WT1 może rzeczywiście odgrywać ważną rolę w utrzymaniu prawidłowej funkcji podocytów. Mutacje w guzie Wilmsa 1 powodują szerokie spektrum objawów nerkowych, ostatecznie prowadząc do schyłkowej niewydolności nerek. Stwierdzono, że mutacje genu WT1 powodują do 12% zespołu nerczycowego opornego na steroidy u dzieci i młodych dorosłych, zwłaszcza u fenotypowych kobiet.