Integridade de Podocitos em Doenças Glomerulares

As doenças glomerulares são causas comuns de insuficiência renal terminal. Evidências crescentes sugerem que essas glomerulopatias são frequentemente causadas por lesões primárias nos podócitos renais. Os podócitos são células epiteliais glomerulares altamente especializadas que formam a barreira de filtração glomerular juntamente com o endotélio fenestrado e a membrana basal glomerular. O corpo celular do podócito se projeta para dentro do espaço urinário e dá longos prolongamentos que se ramificam em pedicelos, envolvendo os capilares glomerulares. Os podócitos adjacentes interdigitam-se uns com os outros em seus processos inferiores, que são ligados por uma junção intercelular especializada chamada diafragma de fenda, que são áreas uniformemente espaçadas cobertas por proteínas de diafragma de fenda que facilitam o contato podócito-a-podócito.

Os podócitos vivem sob vários estresses e estímulos patológicos. Eles se adaptam para manter a homeostase, mas o estresse excessivo leva à má adaptação e lesões. A lesão podocitária causa proteinúria, variando de albuminúria a síndrome nefrótica maciça. A integridade dos podócitos e sua interação com a membrana basal glomerular é crucial para a manutenção da barreira de filtração glomerular intacta. A alteração das junções intercelulares e da estrutura do citoesqueleto dos podócitos ou seu desprendimento da membrana resulta no desenvolvimento de albuminúria. A densidade podocitária é um dos melhores preditores da progressão das doenças glomerulares. O número de podócitos parece ser muito crítico para a saúde renal, pois a perda de podócitos resulta em dano glomerular. Assim, a extensão do dano e perda de podócitos parece definir a taxa de progressão em muitas doenças renais.

Como os podócitos têm capacidade limitada de reparar e/ou regenerar, a extensão da lesão dos podócitos é um importante determinante prognóstico nas doenças glomerulares. As terapias destinadas a prevenir ou limitar a lesão dos podócitos e/ou promover a reparação ou regeneração dos podócitos têm, portanto, grandes benefícios potenciais. Os podócitos exibem uma capacidade notável de se recuperar do apagamento completo e de reformar os processos interdigitais dos pés e os diafragmas de fenda intactos após a intervenção farmacológica.

Os podócitos são os principais locais de expressão do gene supressor de tumor de Wilm, WT1, no adulto. WT1 é um gene complexo, que desempenha um papel essencial no desenvolvimento renal, controlando o processo de transição mesenquimal para epitelial que forma o néfron. O podócito adulto mantém características epiteliais e mesenquimais e continua a expressar altos níveis de WT1. Várias linhas de evidência sugerem que o WT1 pode de fato desempenhar um papel importante na manutenção da função podocitária normal. Mutações no tumor de Wilms 1 causam um amplo espectro de manifestações renais, eventualmente levando à insuficiência renal terminal. Verificou-se que as mutações WT1 causam até 12% da síndrome nefrótica resistente a esteróides em crianças e adultos jovens, particularmente em mulheres fenotípicas.