Integriteit van podocyten bij glomerulaire ziekten

Glomerulaire ziekten zijn veelvoorkomende oorzaken van eindstadium nierfalen. Toenemend bewijs suggereert dat deze glomerulopathieën vaak worden veroorzaakt door primaire laesies in de nierpodocyten. Podocyten zijn zeer gespecialiseerde glomerulaire epitheelcellen die samen met het gefenestreerde endotheel en het glomerulaire basaalmembraan de glomerulaire filtratiebarrière vormen. Het cellichaam van de podocyten puilt uit in de urineruimte en geeft lange processen die vertakken in voetuitlopers, die de glomerulaire capillairen omhullen. Aangrenzende podocyten interdigiteren met elkaar aan hun voetprocessen die zijn overbrugd met een gespecialiseerde intercellulaire overgang, een spleetdiafragma genaamd, dat gelijkmatig verdeelde gebieden zijn die worden bedekt door spleetdiafragma-eiwitten die podocyt-tot-podocyt-contact vergemakkelijken.

Podocyten leven onder verschillende spanningen en pathologische prikkels. Ze passen zich aan om de homeostase te behouden, maar overmatige stress leidt tot onaangepastheid en letsel. Podocytenletsel veroorzaakt proteïnurie, variërend van albuminurie tot massaal nefrotisch syndroom. De integriteit van podocyten en hun interactie met het glomerulaire basaalmembraan is cruciaal voor het behoud van de intacte glomerulaire filtratiebarrière. Verandering van de intercellulaire knooppunten en cytoskeletstructuur van podocyten of hun loslating van het membraan resulteert in de ontwikkeling van albuminurie. De dichtheid van podocyten is een van de beste voorspellers van de progressie van glomerulaire ziekten. Het aantal podocyten lijkt zeer cruciaal te zijn voor de gezondheid van de nieren, aangezien het verlies van podocyten leidt tot glomerulaire schade. De mate van beschadiging en verlies van podocyten lijkt dus de progressiesnelheid bij veel nieraandoeningen te bepalen.

Aangezien podocyten een beperkt vermogen hebben om te herstellen en/of te regenereren, is de mate van podocytbeschadiging een belangrijke prognostische determinant bij glomerulaire ziekten. Therapieën gericht op het voorkomen of beperken van podocytenletsel en/of het bevorderen van podocytenherstel of -regeneratie hebben daarom grote potentiële voordelen. Podocyten vertonen een opmerkelijk vermogen om te herstellen van volledige uitwissing en om interdigiterende voetprocessen en intacte spleetdiafragma's opnieuw te vormen na farmacologische interventie.

Podocyten zijn de belangrijkste expressieplaatsen van het wilm's tumorsuppressorgen, WT1, bij volwassenen. WT1 is een complex gen dat een essentiële rol speelt bij de ontwikkeling van de nier door het proces van mesenchymale naar epitheelovergang die het nefron vormt, te beheersen. Volwassen podocyten behouden zowel epitheliale als mesenchymale kenmerken en blijven hoge niveaus van WT1 tot expressie brengen. Verschillende bewijslijnen suggereren dat WT1 inderdaad een belangrijke rol kan spelen bij het behoud van de normale functie van podocyten. Mutaties in Wilms-tumor 1 veroorzaken een breed spectrum aan niermanifestaties, die uiteindelijk leiden tot nierfalen in het eindstadium. Er is gevonden dat WT1-mutaties tot 12% van het steroïdresistent nefrotisch syndroom bij kinderen en jonge volwassenen veroorzaken, vooral bij fenotypische vrouwen.