Podozytenintegrität bei glomerulären Erkrankungen

Glomeruläre Erkrankungen sind häufige Ursachen für Nierenversagen im Endstadium. Zunehmende Hinweise deuten darauf hin, dass diese Glomerulopathien häufig durch primäre Läsionen in den Nierenpodozyten verursacht werden. Podozyten sind hochspezialisierte glomeruläre Epithelzellen, die zusammen mit dem gefensterten Endothel und der glomerulären Basalmembran die glomeruläre Filtrationsbarriere bilden. Der Zellkörper der Podozyten wölbt sich in den Harnraum und bildet lange Fortsätze, die sich in Fußfortsätze verzweigen und die glomerulären Kapillaren umhüllen. Benachbarte Podozyten verzahnen sich an ihren Fußfortsätzen miteinander, die durch eine spezielle interzelluläre Verbindung, ein sogenanntes Schlitzdiaphragma, überbrückt werden. Dabei handelt es sich um gleichmäßig verteilte Bereiche, die von Schlitzdiaphragmaproteinen bedeckt sind, die den Kontakt von Podozyten zu Podozyten erleichtern.

Podozyten leben unter verschiedenen Belastungen und pathologischen Reizen. Sie passen sich an, um die Homöostase aufrechtzuerhalten, aber übermäßiger Stress führt zu Fehlanpassungen und Verletzungen. Eine Schädigung der Podozyten führt zu einer Proteinurie, die von Albuminurie bis hin zum massiven nephrotischen Syndrom reicht. Die Integrität der Podozyten und ihre Interaktion mit der glomerulären Basalmembran sind entscheidend für die Aufrechterhaltung der intakten glomerulären Filtrationsbarriere. Eine Veränderung der interzellulären Verbindungen und der Zytoskelettstruktur der Podozyten oder deren Ablösung von der Membran führt zur Entwicklung einer Albuminurie. Die Podozytendichte ist einer der besten Prädiktoren für das Fortschreiten glomerulärer Erkrankungen. Die Anzahl der Podozyten scheint für die Nierengesundheit von entscheidender Bedeutung zu sein, da der Verlust von Podozyten zu glomerulären Schäden führt. Daher scheint das Ausmaß der Schädigung und des Verlusts von Podozyten die Progressionsrate bei vielen Nierenerkrankungen zu bestimmen.

Da Podozyten nur über eine begrenzte Fähigkeit zur Reparatur und/oder Regeneration verfügen, ist das Ausmaß der Podozytenschädigung ein wichtiger prognostischer Faktor bei glomerulären Erkrankungen. Therapien, die darauf abzielen, Podozytenschäden zu verhindern oder zu begrenzen und/oder die Reparatur oder Regeneration von Podozyten zu fördern, haben daher große potenzielle Vorteile. Podozyten zeigen eine bemerkenswerte Fähigkeit, sich nach einem pharmakologischen Eingriff von der vollständigen Zerstörung zu erholen und ineinandergreifende Fußfortsätze und intakte Schlitzdiaphragmen neu zu bilden.

Podozyten sind die Hauptexpressionsorte des Wilm-Tumorsuppressorgens WT1 beim Erwachsenen. WT1 ist ein komplexes Gen, das eine wesentliche Rolle bei der Nierenentwicklung spielt, indem es den Prozess des Übergangs vom Mesenchym zum Epithel steuert, der das Nephron bildet. Erwachsene Podozyten behalten sowohl epitheliale als auch mesenchymale Merkmale bei und exprimieren weiterhin hohe Mengen an WT1. Mehrere Hinweise deuten darauf hin, dass WT1 tatsächlich eine wichtige Rolle bei der Aufrechterhaltung einer normalen Podozytenfunktion spielt. Mutationen im Wilms-Tumor 1 verursachen ein breites Spektrum an Nierenmanifestationen, die schließlich zu Nierenversagen im Endstadium führen. Es wurde festgestellt, dass WT1-Mutationen bis zu 12 % des steroidresistenten nephrotischen Syndroms bei Kindern und jungen Erwachsenen, insbesondere bei phänotypischen Frauen, verursachen.