Podocyters integritet vid glomerulära sjukdomar

Glomerulära sjukdomar är vanliga orsaker till njursvikt i slutstadiet. Allt fler bevis tyder på att dessa glomerulopatier ofta orsakas av primära lesioner i njurpodocyterna. Podocyter är högt specialiserade glomerulära epitelceller som bildar den glomerulära filtrationsbarriären tillsammans med det fenestrerade endotelet och det glomerulära basalmembranet. Podocytcellkroppen buktar in i urinutrymmet och ger långa processer som förgrenar sig till fotprocesser, omsluter de glomerulära kapillärerna. Intilliggande podocyter interdigiterar med varandra vid deras fotprocesser som är överbryggade med en specialiserad intercellulär förbindelse som kallas ett slitsmembran, vilket är jämnt fördelade områden täckta av slitsmembranproteiner som underlättar kontakt mellan podocyter och podocyter.

Podocyter lever under olika påfrestningar och patologiska stimuli. De anpassar sig för att upprätthålla homeostas, men överdriven stress leder till missanpassning och skada. Podocytskada orsakar proteinuri, allt från albuminuri till massivt nefrotiskt syndrom. Podocyternas integritet och deras interaktion med det glomerulära basalmembranet är avgörande för att upprätthålla den intakta glomerulära filtrationsbarriären. Förändring av de intercellulära förbindelserna och cytoskelettstrukturen hos podocyter eller deras lossnande från membranet resulterar i utvecklingen av albuminuri. Podocyttäthet är en av de bästa prediktorerna för utvecklingen av glomerulära sjukdomar. Antalet podocyter verkar vara mycket avgörande för njurhälsa eftersom förlusten av podocyter resulterar i glomerulär skada. Omfattningen av podocytskada och förlust tycks således definiera progressionshastigheten vid många njursjukdomar.

Eftersom podocyter har begränsad förmåga att reparera och/eller regenerera, är omfattningen av podocytskada en viktig prognostisk determinant vid glomerulära sjukdomar. Terapier som syftar till att förebygga eller begränsa podocytskada och/eller främja podocytreparation eller regenerering har därför stora potentiella fördelar. Podocyter uppvisar en anmärkningsvärd förmåga att återhämta sig från fullständig utplåning och att omforma interdigiterande fotprocesser och intakta slitsmembran efter farmakologisk intervention.

Podocyter är de huvudsakliga uttrycksställena för wilms tumörsuppressorgen, WT1, hos vuxna. WT1 är en komplex gen som spelar en viktig roll i njurutvecklingen genom att kontrollera processen av mesenkymal till epitelial övergång som bildar nefronet. Vuxen podocyt bibehåller både epiteliala och mesenkymala egenskaper och fortsätter att uttrycka höga nivåer av WT1. Flera bevis tyder på att WT1 verkligen kan spela en viktig roll i upprätthållandet av normal podocytfunktion. Mutationer i Wilms tumör 1 orsakar ett brett spektrum av njurmanifestationer, vilket så småningom leder till njursvikt i slutstadiet. WT1-mutationer har visat sig orsaka upp till 12 % av steroidresistent nefrotiskt syndrom hos barn och unga vuxna, särskilt hos fenotypiska kvinnor.