Pembrolizumab v kombinaci s lenvatinibem u pacientů s recidivujícím, perzistujícím, metastatickým nebo lokálně pokročilým karcinomem vulvy, který není vhodný pro kurativní chirurgii nebo radioterapii (PIERCE)

Kritéria pro zařazení:

1. Podepsaný písemný informovaný souhlas získaný před zahájením jakýchkoli postupů a léčby specifických pro studii jako potvrzení informovanosti pacientů a ochoty splnit požadavky studie.
2. Pacientky, které jsou v den podpisu informovaného souhlasu starší 18 let
3. Histologicky potvrzená lokálně pokročilá, recidivující, perzistentní a/nebo metastatická VSCC, která není vhodná pro záchrannou operaci nebo definitivní (chemo)ozařování (je povolena aditivní paliativní radioterapie pro kontrolu symptomů)
4. ≤ 2 předchozí linie chemoterapie pro recidivující nebo metastatické onemocnění
5. Měřitelné onemocnění (zkoušející vyhodnotil RECIST 1.1). Léze umístěné v dříve ozářené oblasti se považují za měřitelné, pokud byla u takových lézí prokázána progrese.
6. Mít výkonnostní stav východní kooperativní onkologické skupiny (ECOG) 0-1. Hodnocení ECOG má být provedeno do 7 dnů před první dávkou studijní intervence.

7. Žádný těhotenský test (jak je doloženo pozitivním testem na beta-lidský choriový gonadotropin [ß-hCG] nebo lidský choriový gonadotropin [hCG]) s minimální citlivostí 25 IU/L nebo ekvivalentních jednotek ß-hCG [nebo hCG]), žádné kojení a platí alespoň jedna z následujících podmínek:

   1. Nejedná se o ženu ve fertilním věku (WOCBP), jak je definována v Dodatku 4 NEBO
   2. WOCBP, který souhlasí s tím, že bude dodržovat doporučení ohledně antikoncepce a těhotenských testů pro hodnocené léčivé přípravky (IMP) s prokázanou nebo suspektní lidskou teratogenitou/fetotoxicitou v časném těhotenství podle pokynů CTFG v Dodatku 4 během období léčby a po dobu nejméně 4 měsíců (odpovídající na čas potřebný k eliminaci pembrolizumabu) po poslední dávce studijní léčby. Kromě popsaných vysoce účinných metod orální/transdermální antikoncepce musí být použita bariérová metoda.

   WOCBP by neměla otěhotnět během léčby a po dobu nejméně čtyř měsíců.

8. Dostupný archivní vzorek nádorové tkáně a/nebo nově získaná biopsie jádra nebo excizní biopsie nádorové léze, ideálně ne dříve ozářená. Před sklíčky jsou preferovány tkáňové bloky fixované ve formalínu, zalité v parafínu (FFPE).
9. Přiměřená funkce orgánů, jak je definována v následující tabulce (Tabulka 3). Vzorky musí být odebrány do 10 dnů před zahájením studijní léčby.

Kritéria vyloučení:

1. Histologie neskvamózních buněk
2. Kontraindikace týkající se léčby pembrolizumabem: alergie nebo přecitlivělost na pembrolizumab nebo některou ze složek.

3. Kontraindikace týkající se léčby lenvatinibem: alergie nebo přecitlivělost na lenvatinib nebo některou ze složek nebo:

   1. Preexistující gastrointestinální nebo negastrointestinální píštěl ≥3. stupně
   2. Radiografický důkaz infiltrace velkých krevních cév
4. Bradyarytmie
5. Arteriální disekce/aneuryzma
6. Syndrom dlouhého QT
7. Významné kardiovaskulární poškození: anamnéza městnavého srdečního selhání vyššího než New York Heart Association (NYHA) třídy II, nestabilní angina pectoris, infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda během 12 měsíců od první dávky studovaného léku nebo srdeční arytmie vyžadující lékařskou léčbu při screeningu.
8. Anamnéza nebo známky závažné trombózy (např. symptomatická plicní embolie) nebo hemoragické poruchy během 6 měsíců před dnem 1, cyklus 1. Stupeň nádorové invaze/infiltrace velkých krevních cév (např. krční tepna) je třeba zvážit kvůli potenciálnímu riziku závažného krvácení spojeného se zmenšením/nekrózou tumoru po léčbě lenvatinibem.
9. Alogenní transplantace tkáně/pevného orgánu.
10. Diagnóza imunodeficience
11. Aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Náhradní terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická kortikosteroidní substituční terapie při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby a je povolena.
12. Anamnéza druhé malignity, pokud nebyla dokončena potenciálně kurativní léčba bez známek malignity po dobu 2 let (s výjimkou definitivně léčeného časného karcinomu endometria (FIGO IA/B), in-situ karcinomů [např. prsu, děložního čípku, močového měchýře] nebo bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže).
13. Gastrointestinální malabsorpce, gastrointestinální anastomóza nebo jakýkoli jiný stav, který by mohl ovlivnit absorpci lenvatinibu.
14. Aktivní metastázy do CNS a/nebo karcinomatózní meningitida. Pacienti s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že jsou radiologicky stabilní, tj. bez známek progrese po dobu alespoň 4 týdnů opakovaným zobrazením (všimněte si, že opakované zobrazení by mělo být provedeno během screeningu studie), klinicky stabilní a bez nutnosti léčby steroidy. alespoň 14 dní před první dávkou studijní intervence.
15. Anamnéza (neinfekční) pneumonitidy/intersticiální plicní choroby, která vyžadovala steroidy, nebo má současnou pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění.
16. Aktivní infekce vyžadující systematickou léčbu.
17. Má aktivní hemoptýzu během 3 týdnů před první dávkou studijní intervence nebo krvácení do tumoru během 2 týdnů před randomizací.
18. Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV).
19. Anamnéza infekce virem hepatitidy B (definovaná jako reaktivní povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg]) nebo známým aktivním virem hepatitidy C (definovaná jako HCV RNA [kvalitativní]).
20. Známá anamnéza aktivní TBC (Bacillus tuberculosis).
21. Známé psychiatrické poruchy nebo poruchy související se zneužíváním návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.
22. Anamnéza nebo současný důkaz jakéhokoli stavu, terapie nebo laboratorní abnormality, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu účastnit se studie. názor ošetřujícího vyšetřovatele.
23. Těhotenství

24. Kojení

    Předcházející/souběžná terapie

25. Předchozí léčba látkou anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-PD-L2 nebo látkou zaměřenou na jiný stimulační nebo koinhibiční receptor T-buněk (např. CTLA-4, OX 40, CD137 ).
26. Systémové užívání kortikosteroidů nebo imunosupresiv před zahájením studijní léčby (viz EC 11.)
27. Antiarytmika třídy Ia a III a další léky na prodloužení QT intervalu
28. Dostal předchozí systémovou protinádorovou léčbu včetně zkoumaných látek během 4 týdnů [může zvážit kratší interval pro inhibitory kináz nebo jiné léky s krátkým poločasem rozpadu] před přidělením.
29. Předchozí radioterapie do 2 týdnů od zahájení studijní intervence. Pacienti se museli zotavit z toxicit souvisejících s radiací, nepotřebovali kortikosteroidy a neměli radiační pneumonitidu. U paliativního ozařování (≤ 2 týdny radioterapie) u onemocnění mimo CNS je povolena 1 týdenní eliminace.
30. Nebylo adekvátně zotaveno z jakékoli toxicity z jiných protinádorových léčebných režimů a/nebo komplikací z velkého chirurgického zákroku před zahájením léčby. Poznámka: Vysaďte lenvatinib alespoň 1 týden před plánovaným chirurgickým zákrokem. Nepodávejte po dobu alespoň 2 týdnů po velkém chirurgickém zákroku a do adekvátního zhojení ran.

31. Podávání živé, oslabené vakcíny během 30 dnů před první dávkou studovaného léku.

    Diagnostická hodnocení

32. Nekontrolovaný krevní tlak (systolický TK >140 mmHg nebo diastolický TK >90 mmHg) navzdory optimalizovanému režimu antihypertenzní medikace.
33. Změna léčebného režimu anti-HTN (hypertenze) během 1 týdne před randomizací
34. Prodloužení korigovaného QT intervalu (QTc interval) >480 ms
35. Ejekční frakce levé komory (LVEF) pod institucionálním normálním rozsahem, jak bylo stanoveno multigovaným akvizičním skenem (MUGA) nebo echokardiogramem (ECHO).
36. Abnormality elektrolytů, které nebyly opraveny.

37. Subjekty s proteinurií >1+ při testování močovými proužky, pokud 24hodinový sběr moči pro kvantitativní hodnocení neukáže, že protein v moči je <1 g/24 hodin.

    Předchozí/souběžné studijní zkušenosti

38. Předchozí zařazení do klinické studie hodnotící pembrolizumab a lenvatinib pro karcinom, bez ohledu na přijatou léčbu.
39. (aktuální) účast na studii zkoumané látky nebo použila zkoušené zařízení během 4 týdnů před první dávkou studijní intervence.