Пембролизумаб в комбинации с ленватинибом у пациентов с рецидивирующим, персистирующим, метастатическим или местнораспространенным раком вульвы, не поддающимся хирургическому лечению или лучевой терапии (PIERCE)

Критерии включения:

1. Подписанное письменное информированное согласие, полученное до начала любых процедур и лечения, связанных с исследованием, в качестве подтверждения осведомленности пациентов и их готовности соблюдать требования исследования.
2. Пациенты женского пола, которым исполнилось 18 лет на день подписания информированного согласия.
3. Гистологически подтвержденный местно-распространенный, рецидивирующий, персистирующий и/или метастатический VSCC, не поддающийся хирургическому вмешательству или окончательной (химио)лучевой терапии (разрешена аддитивная паллиативная лучевая терапия для контроля симптомов)
4. ≤2 предыдущие линии химиотерапии по поводу рецидивирующего или метастатического заболевания
5. Поддающееся измерению заболевание (исследователь оценил RECIST 1.1). Поражения, расположенные в ранее облученной области, считаются измеримыми, если в таких поражениях продемонстрировано прогрессирование.
6. Иметь статус эффективности восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1. Оценка ECOG должна быть выполнена в течение 7 дней до первой дозы исследуемого вмешательства.

7. Отсутствие беременности (что подтверждается положительным тестом на бета-хорионический гонадотропин человека [ß-ХГЧ] или хорионический гонадотропин человека [ХГЧ]) с минимальной чувствительностью 25 МЕ/л или эквивалентными единицами ß-ХГЧ [или ХГЧ]), нет грудного вскармливания и имеет место хотя бы одно из следующих условий:

   1. Не женщина детородного возраста (WOCBP), как определено в Приложении 4 ИЛИ
   2. WOCBP, который соглашается следовать рекомендациям по контрацепции и тестированию на беременность в отношении исследуемых лекарственных средств (ИЛП) с доказанной или подозреваемой тератогенностью/фетотоксичностью для человека на ранних сроках беременности рекомендаций CTFG в Приложении 4 в течение периода лечения и в течение как минимум 4 месяцев (соответствующих времени, необходимого для элиминации пембролизумаба) после приема последней дозы исследуемого препарата. В дополнение к описанным высокоэффективным оральным/трансдермальным методам контрацепции необходимо использовать барьерный метод.

   WOCBP не должна забеременеть во время лечения и в течение как минимум четырех месяцев.

8. Имеющийся архивный образец опухолевой ткани и/или недавно полученная пункционная или эксцизионная биопсия опухолевого поражения, в идеале ранее не облученного. Тканевые блоки, фиксированные формалином и залитые парафином (FFPE), предпочтительнее предметных стекол.
9. Адекватная функция органа, как определено в следующей таблице (таблица 3). Образцы должны быть собраны в течение 10 дней до начала исследуемого лечения.

Критерий исключения:

1. Неплоскоклеточная гистология
2. Противопоказания к лечению пембролизумабом: аллергия или повышенная чувствительность к пембролизумабу или одному из компонентов.

3. Противопоказания к лечению ленватинибом: аллергия или гиперчувствительность к ленватинибу или одному из компонентов или:

   1. Ранее существовавшие желудочно-кишечные или нежелудочно-кишечные свищи ≥3 степени
   2. Рентгенологические признаки инфильтрации крупных кровеносных сосудов
4. Брадиаритмия
5. Артериальное расслоение/аневризма
6. Синдром удлиненного интервала QT
7. Значительное сердечно-сосудистое нарушение: застойная сердечная недостаточность в анамнезе выше, чем класс II по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA), нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда или инсульт в течение 12 месяцев после приема первой дозы исследуемого препарата или сердечная аритмия, требующая лечения при скрининге.
8. История или признаки большого тромбоза (например, симптоматическая тромбоэмболия легочной артерии) или геморрагические нарушения в течение 6 мес до 1-го дня 1-го цикла. Степень опухолевой инвазии/инфильтрации крупных кровеносных сосудов (например, сонная артерия) следует рассматривать из-за потенциального риска тяжелого кровотечения, связанного со сморщиванием/некрозом опухоли после терапии ленватинибом.
9. Трансплантация аллогенных тканей/солидных органов.
10. Диагностика иммунодефицита
11. Активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения и разрешена.
12. Повторное злокачественное новообразование в анамнезе, за исключением случаев, когда было завершено потенциально излечивающее лечение без признаков злокачественного новообразования в течение 2 лет (за исключением окончательно пролеченного раннего рака эндометрия (FIGO IA/B), карциномы in situ [например, молочной железы, шейки матки, мочевого пузыря], базально- или плоскоклеточного рака кожи).
13. Желудочно-кишечная мальабсорбция, желудочно-кишечный анастомоз или любое другое состояние, которое может повлиять на всасывание ленватиниба.
14. Активные метастазы в ЦНС и/или карциноматозный менингит. Пациенты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что они рентгенологически стабильны, то есть без признаков прогрессирования в течение как минимум 4 недель при повторной визуализации (обратите внимание, что повторная визуализация должна быть выполнена во время скрининга исследования), клинически стабильны и не требуют лечения стероидами для по крайней мере за 14 дней до первой дозы исследуемого вмешательства.
15. История (неинфекционного) пневмонита/интерстициального заболевания легких, которое требовало стероидов или имеет текущий пневмонит/интерстициальное заболевание легких.
16. Активная инфекция, требующая систематической терапии.
17. Имеет активное кровохарканье в течение 3 недель до первой дозы исследуемого вмешательства или опухолевое кровотечение в течение 2 недель до рандомизации.
18. Известный анамнез инфекции вируса иммунодефицита человека (ВИЧ)
19. Гепатит В в анамнезе (определяется как реактивный поверхностный антиген гепатита В [HBsAg]) или известный активный вирус гепатита С (определяется как обнаружение РНК ВГС [качественный]) инфекции.
20. Известный анамнез активного туберкулеза (Bacillus tuberculosis).
21. Известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в выполнении требований исследования.
22. История или текущие данные о каком-либо состоянии, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта в течение всего периода исследования или не в интересах субъекта участвовать в исследовании. мнение лечащего следователя.
23. Беременность

24. Грудное вскармливание

    Предшествующая/сопутствующая терапия

25. Предшествующая терапия анти-PD-1, анти-PD-L1 или анти-PD-L2 агентом или агентом, направленным на другой стимулирующий или ко-ингибирующий Т-клеточный рецептор (например, CTLA-4, OX 40, CD137). ).
26. Системное применение кортикостероидов или иммунодепрессантов до начала исследуемого лечения (см. EC 11).
27. Антиаритмические средства классов Ia и III и другие препараты, удлиняющие интервал QT
28. Получал предшествующую системную противораковую терапию, включая исследуемые агенты, в течение 4 недель [можно рассмотреть более короткий интервал для ингибиторов киназы или других препаратов с коротким периодом полувыведения] до распределения.
29. Предшествующая лучевая терапия в течение 2 недель после начала исследования. Пациенты должны были оправиться от токсичности, связанной с облучением, не нуждаться в кортикостероидах и не иметь радиационного пневмонита. Для паллиативного облучения (≤2 недель лучевой терапии) при заболеваниях, не связанных с ЦНС, разрешен 1-недельный вымывание.
30. Не оправился адекватно от какой-либо токсичности от других схем противоракового лечения и/или осложнений после серьезной операции до начала терапии. Примечание: приостановите прием ленватиниба как минимум за 1 неделю до плановой операции. Не вводить в течение по крайней мере 2 недель после серьезной операции и до адекватного заживления раны.

31. Введение живой аттенуированной вакцины в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата.

    Диагностические оценки

32. Неконтролируемое артериальное давление (систолическое АД >140 мм рт.ст. или диастолическое АД >90 мм рт.ст.), несмотря на оптимизированный режим антигипертензивной терапии.
33. Изменение схемы лечения АГ (гипертензии) в течение 1 недели до рандомизации
34. Удлинение скорректированного интервала QT (интервала QTc) >480 мс
35. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ниже установленного нормального диапазона, определяемого с помощью сканирования с множественным входом (MUGA) или эхокардиограммы (ЭХО).
36. Электролитные нарушения, которые не были устранены.

37. Субъекты с протеинурией> 1+ при анализе мочи с помощью тест-полоски, если 24-часовой сбор мочи для количественной оценки не показывает, что белок мочи составляет <1 г/24 часа.

    Опыт предыдущего/параллельного обучения

38. Предыдущая регистрация в клиническом исследовании по оценке пембролизумаба и ленватиниба при раке, независимо от полученного лечения.
39. (Текущий) участие в исследовании исследуемого агента или использование исследуемого устройства в течение 4 недель до первой дозы исследуемого вмешательства.