Pembrolizumabe em combinação com lenvatinibe em pacientes com câncer vulvar recorrente, persistente, metastático ou localmente avançado não passível de cirurgia curativa ou radioterapia (PIERCE)

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado assinado por escrito obtido antes do início de qualquer procedimento e tratamento específico do estudo como confirmação da conscientização e disposição do paciente em cumprir os requisitos do estudo.
2. Pacientes do sexo feminino com pelo menos 18 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado
3. Histologicamente confirmado localmente avançado, recorrente, persistente e/ou metastático VSCC não passível de cirurgia de resgate ou (quimio)radiação definitiva (radioterapia paliativa aditiva para controle de sintomas é permitida)
4. ≤2 linhas anteriores de quimioterapia para doença recorrente ou metastática
5. Doença mensurável (investigador avaliou RECIST 1.1). As lesões situadas em uma área previamente irradiada são consideradas mensuráveis ​​se a progressão tiver sido demonstrada nessas lesões.
6. Ter um status de desempenho do grupo de oncologia cooperativa oriental (ECOG) de 0-1. A avaliação do ECOG deve ser realizada dentro de 7 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo.

7. Sem gravidez (conforme documentado por um teste positivo de gonadotrofina coriônica humana beta [ß-hCG] ou gonadotrofina coriônica humana [hCG]) com uma sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de ß-hCG [ou hCG]), não amamentação, e pelo menos uma das seguintes condições se aplica:

   1. Não é uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP), conforme definido no Apêndice 4 OU
   2. Um WOCBP que concorda em seguir as recomendações de contracepção e teste de gravidez para medicamentos experimentais (PIMs) com teratogenicidade/fetotoxicidade humana demonstrada ou suspeita no início da gravidez da diretriz CTFG no Apêndice 4 durante o período de tratamento e por pelo menos 4 meses (correspondente ao tempo necessário para eliminar pembrolizumabe) após a última dose do tratamento em estudo. Além dos métodos contraceptivos orais/transdérmicos altamente eficazes descritos, deve ser utilizado um método de barreira.

   Uma WOCBP não deve engravidar durante o tratamento e por pelo menos quatro meses.

8. Amostra de tecido tumoral de arquivo disponível e/ou núcleo recém-obtido ou biópsia excisional de uma lesão tumoral idealmente não previamente irradiada. Os blocos de tecido fixados em formalina e embebidos em parafina (FFPE) são preferidos às lâminas.
9. Função adequada do órgão conforme definido na tabela a seguir (Tabela 3). As amostras devem ser coletadas até 10 dias antes do início do tratamento do estudo.

Critério de exclusão:

1. Histologia de células não escamosas
2. Contra-indicações relativas ao tratamento com pembrolizumab: alergia ou hipersensibilidade ao pembrolizumab ou a um dos componentes.

3. Contra-indicações relativas ao tratamento com lenvatinib: alergia ou hipersensibilidade ao lenvatinib ou a um dos componentes ou:

   1. Fístula gastrointestinal ou não gastrointestinal pré-existente ≥Grau 3
   2. Evidência radiográfica de infiltração de grandes vasos sanguíneos
4. Bradiarritmia
5. Dissecção arterial/aneurisma
6. Síndrome do QT longo
7. Insuficiência cardiovascular significativa: histórico de insuficiência cardíaca congestiva superior à Classe II da New York Heart Association (NYHA), angina instável, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral dentro de 12 meses após a primeira dose do medicamento em estudo ou arritmia cardíaca que requeira tratamento médico na triagem.
8. História ou evidência de trombótica maior (por exemplo, embolia pulmonar sintomática) ou distúrbios hemorrágicos dentro de 6 meses antes do dia 1, ciclo 1. O grau de invasão/infiltração tumoral dos principais vasos sanguíneos (p. artéria carótida) deve ser considerada devido ao risco potencial de hemorragia grave associada ao encolhimento/necrose do tumor após a terapia com lenvatinibe.
9. Transplante alogênico de tecidos/órgãos sólidos.
10. Diagnóstico de imunodeficiência
11. Doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (isto é, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). Terapia de substituição (por ex. tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico e é permitida.
12. História de uma segunda malignidade, a menos que o tratamento potencialmente curativo tenha sido concluído sem evidência de malignidade por 2 anos (exceto para câncer de endométrio precoce tratado definitivamente (FIGO IA/B), carcinomas in situ [p. mama, colo do útero, bexiga] ou carcinoma basocelular ou escamoso da pele).
13. Má absorção gastrointestinal, anastomose gastrointestinal ou qualquer outra condição que possa afetar a absorção de lenvatinibe.
14. Metástases ativas no SNC e/ou meningite carcinomatosa. Pacientes com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar desde que sejam radiologicamente estáveis, ou seja, sem evidência de progressão por pelo menos 4 semanas por repetição de imagem (observe que a repetição de imagem deve ser realizada durante a triagem do estudo), clinicamente estável e sem necessidade de tratamento com esteroides para pelo menos 14 dias antes da primeira dose da intervenção do estudo.
15. Histórico de pneumonite/doença pulmonar intersticial (não infecciosa) que necessitou de esteróides ou tem pneumonia/doença pulmonar intersticial atual.
16. Infecção ativa que requer terapia sistemática.
17. Tem hemoptise ativa dentro de 3 semanas antes da primeira dose da intervenção do estudo ou sangramento tumoral dentro de 2 semanas antes da randomização.
18. História conhecida de infecção pelo Vírus da Imunodeficiência Humana (HIV)
19. História de hepatite B (definida como antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] reativo) ou infecção ativa conhecida pelo vírus da hepatite C (definida como HCV RNA [qualitativo] detectado).
20. História conhecida de tuberculose ativa (Bacillus tuberculosis).
21. Distúrbios psiquiátricos ou de abuso de substâncias conhecidos que possam interferir na cooperação com os requisitos do estudo.
22. Histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito por toda a duração do estudo ou não seja do interesse do sujeito participar, no opinião do investigador responsável pelo tratamento.
23. Gravidez

24. Amamentação

    Terapia prévia/concomitante

25. Terapia anterior com um agente anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 ou com um agente direcionado a outro receptor de células T estimulador ou co-inibitório (por exemplo, CTLA-4, OX 40, CD137 ).
26. Uso sistêmico de corticosteroides ou drogas imunossupressoras antes do início do tratamento do estudo (ver CE 11.)
27. Antiarrítmicos das classes Ia e III e outras drogas que prolongam o intervalo QT
28. Recebeu terapia anti-câncer sistêmica anterior, incluindo agentes em investigação dentro de 4 semanas [poderia considerar um intervalo mais curto para inibidores de quinase ou outros medicamentos de meia-vida curta] antes da alocação.
29. Radioterapia prévia dentro de 2 semanas do início da intervenção do estudo. Os pacientes devem ter se recuperado de toxicidades relacionadas à radiação, não necessitar de corticosteroides e não ter tido pneumonia por radiação. Uma lavagem de 1 semana é permitida para radiação paliativa (≤2 semanas de radioterapia) para doenças não relacionadas ao SNC.
30. Não se recuperou adequadamente de qualquer toxicidade de outros regimes de tratamento anticâncer e/ou complicações de cirurgia de grande porte antes do início da terapia. Observação: suspenda o lenvatinibe por pelo menos 1 semana antes da cirurgia eletiva. Não administrar por pelo menos 2 semanas após cirurgia de grande porte e até cicatrização adequada da ferida.

31. Administração de uma vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo.

    Avaliações diagnósticas

32. Pressão arterial não controlada (PA sistólica >140 mmHg ou PA diastólica >90 mmHg) apesar de um regime otimizado de medicação anti-hipertensiva.
33. Alteração do regime médico anti-HTN (hipertensão) dentro de 1 semana antes da randomização
34. Prolongamento do intervalo QT corrigido (intervalo QTc) >480 ms
35. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) abaixo da faixa normal institucional conforme determinado por varredura de aquisição multigatada (MUGA) ou ecocardiograma (ECO).
36. Anormalidades eletrolíticas que não foram corrigidas.

37. Indivíduos com proteinúria >1+ no teste de vareta de urina, a menos que uma coleta de urina de 24 horas para avaliação quantitativa indique que a proteína na urina é <1 g/24 horas.

    Experiência de estudo anterior/simultânea

38. Inscrição prévia em um estudo clínico avaliando pembrolizumabe e lenvatinibe para carcinoma, independentemente do tratamento recebido.
39. (Atual) participação em um estudo de um agente experimental ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas antes da primeira dose da intervenção do estudo.