Pembrolizumab en association avec le lenvatinib chez les patientes atteintes d'un cancer de la vulve récurrent, persistant, métastatique ou localement avancé ne se prêtant pas à la chirurgie curative ou à la radiothérapie (PIERCE)

Critère d'intégration:

1. Consentement éclairé écrit signé obtenu avant le début de toute procédure et de tout traitement spécifiques à l'étude comme confirmation de la sensibilisation du patient et de sa volonté de se conformer aux exigences de l'étude.
2. Patientes âgées d'au moins 18 ans le jour de la signature du consentement éclairé
3. VSCC localement avancé, récidivant, persistant et/ou métastatique confirmé histologiquement et ne se prêtant pas à une chirurgie de rattrapage ou à une (chimio)radiation définitive (la radiothérapie palliative additive pour le contrôle des symptômes est autorisée)
4. ≤ 2 lignes précédentes de chimiothérapie pour une maladie récurrente ou métastatique
5. Maladie mesurable (l'investigateur a évalué RECIST 1.1). Les lésions situées dans une zone préalablement irradiée sont considérées comme mesurables si une progression a été démontrée dans ces lésions.
6. Avoir un statut de performance du groupe coopératif d'oncologie de l'Est (ECOG) de 0-1. L'évaluation de l'ECOG doit être effectuée dans les 7 jours précédant la première dose de l'intervention à l'étude.

7. Pas de grossesse (comme documenté par un test positif de bêta-gonadotrophine chorionique humaine [ß-hCG] ou de gonadotrophine chorionique humaine [hCG]) avec une sensibilité minimale de 25 UI/L ou d'unités équivalentes de ß-hCG [ou hCG]), non l'allaitement, et au moins une des conditions suivantes s'applique :

   1. Pas une femme en âge de procréer (WOCBP) telle que définie à l'annexe 4 OU
   2. Un WOCBP qui accepte de suivre les recommandations en matière de contraception et de test de grossesse pour les médicaments expérimentaux (IMP) présentant une tératogénicité/fœtotoxicité humaine démontrée ou suspectée en début de grossesse de la directive CTFG en annexe 4 pendant la période de traitement et pendant au moins 4 mois (correspondant au temps nécessaire pour éliminer le pembrolizumab) après la dernière dose du traitement à l'étude. En plus des méthodes de contraception orale/transdermique hautement efficaces décrites, une méthode de barrière doit être utilisée.

   Une WOCBP ne doit pas tomber enceinte pendant le traitement et pendant au moins quatre mois.

8. Échantillon de tissu tumoral d'archives disponible et/ou biopsie au trocart ou excisionnelle nouvellement obtenue d'une lésion tumorale, idéalement non irradiée auparavant. Les blocs de tissus fixés au formol et inclus en paraffine (FFPE) sont préférés aux lames.
9. Fonction organique adéquate telle que définie dans le tableau suivant (tableau 3). Les échantillons doivent être prélevés dans les 10 jours précédant le début du traitement à l'étude.

Critère d'exclusion:

1. Histologie des cellules non squameuses
2. Contre-indications au traitement par pembrolizumab : allergie ou hypersensibilité au pembrolizumab ou à l'un des composants.

3. Contre-indications au traitement par le lenvatinib : allergie ou hypersensibilité au lenvatinib ou à l'un des composants ou :

   1. Fistule gastro-intestinale ou non gastro-intestinale préexistante de grade ≥ 3
   2. Preuve radiographique d'une infiltration majeure des vaisseaux sanguins
4. Bradyarythmie
5. Dissection artérielle/anévrisme
6. Syndrome du QT long
7. Insuffisance cardiovasculaire significative : antécédents d'insuffisance cardiaque congestive supérieure à la classe II de la New York Heart Association (NYHA), angor instable, infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral dans les 12 mois suivant la première dose du médicament à l'étude, ou arythmie cardiaque nécessitant un traitement médical lors du dépistage.
8. Antécédents ou signes de thrombose majeure (par ex. embolie pulmonaire symptomatique) ou troubles hémorragiques dans les 6 mois précédant le jour 1, cycle 1. Le degré d'invasion/infiltration tumorale des principaux vaisseaux sanguins (par ex. carotide) doit être envisagée en raison du risque potentiel d'hémorragie sévère associée au rétrécissement/nécrose de la tumeur suite au traitement par le lenvatinib.
9. Greffe allogénique de tissus/organes solides.
10. Diagnostic d'immunodéficience
11. Maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). Thérapie de remplacement (par ex. la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique et est autorisée.
12. Antécédents d'une deuxième tumeur maligne, sauf si un traitement potentiellement curatif a été terminé sans signe de malignité depuis 2 ans (sauf pour le cancer de l'endomètre précoce définitivement traité (FIGO IA/B), les carcinomes in situ [par ex. sein, col de l'utérus, vessie], ou carcinome basocellulaire ou épidermoïde de la peau).
13. Malabsorption gastro-intestinale, anastomose gastro-intestinale ou toute autre affection susceptible d'affecter l'absorption du lenvatinib.
14. Métastases actives du SNC et/ou méningite carcinomateuse. Les patients présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils soient radiologiquement stables, c'est-à-dire sans preuve de progression pendant au moins 4 semaines par imagerie répétée (notez que l'imagerie répétée doit être effectuée pendant le dépistage de l'étude), cliniquement stables et sans nécessité de traitement stéroïdien pour au moins 14 jours avant la première dose de l'intervention à l'étude.
15. Antécédents de pneumonie (non infectieuse)/maladie pulmonaire interstitielle ayant nécessité des stéroïdes ou ayant une pneumonie/maladie pulmonaire interstitielle actuelle.
16. Infection active nécessitant un traitement systématique.
17. A une hémoptysie active dans les 3 semaines précédant la première dose de l'intervention à l'étude ou un saignement tumoral dans les 2 semaines précédant la randomisation.
18. Antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH)
19. Antécédents d'hépatite B (définie comme l'antigène de surface de l'hépatite B [HBsAg] réactif) ou d'infection active connue par le virus de l'hépatite C (définie comme l'ARN du VHC [qualitatif] est détecté).
20. Antécédents connus de tuberculose active (Bacillus tuberculosis).
21. Troubles psychiatriques ou de toxicomanie connus qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.
22. Antécédents ou preuve actuelle de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'étude, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'étude, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet de participer, dans le avis de l'investigateur traitant.
23. Grossesse

24. Allaitement maternel

    Traitement antérieur/concomitant

25. Traitement antérieur avec un agent anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-PD-L2 ou avec un agent dirigé vers un autre récepteur de lymphocytes T stimulateur ou co-inhibiteur (p. ex., CTLA-4, OX 40, CD137 ).
26. Utilisation systémique de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs avant le début du traitement à l'étude (voir EC 11.)
27. Antiarythmiques des classes Ia et III et autres médicaments allongeant l'intervalle QT
28. A reçu un traitement anticancéreux systémique antérieur comprenant des agents expérimentaux dans les 4 semaines [pourrait envisager un intervalle plus court pour les inhibiteurs de kinase ou d'autres médicaments à demi-vie courte] avant l'attribution.
29. Radiothérapie antérieure dans les 2 semaines suivant le début de l'intervention de l'étude. Les patients doivent avoir récupéré des toxicités liées aux radiations, ne pas avoir besoin de corticostéroïdes et ne pas avoir eu de pneumonite radique. Un sevrage d'une semaine est autorisé pour la radiothérapie palliative (≤ 2 semaines de radiothérapie) en cas de maladie non liée au SNC.
30. Pas récupéré de manière adéquate de toute toxicité d'autres schémas thérapeutiques anticancéreux et/ou complications d'une intervention chirurgicale majeure avant le début du traitement. Remarque : Suspendre le lenvatinib pendant au moins 1 semaine avant la chirurgie élective. Ne pas administrer pendant au moins 2 semaines après une intervention chirurgicale majeure et jusqu'à la cicatrisation adéquate de la plaie.

31. Administration d'un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.

    Évaluations diagnostiques

32. Tension artérielle non contrôlée (TA systolique > 140 mmHg ou TA diastolique > 90 mmHg) malgré un schéma thérapeutique antihypertenseur optimisé.
33. Changement de régime médical anti-HTN (hypertension) dans la semaine précédant la randomisation
34. Allongement de l'intervalle QT corrigé (intervalle QTc) > 480 ms
35. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) inférieure à la plage normale de l'établissement, telle que déterminée par un balayage d'acquisition multigate (MUGA) ou un échocardiogramme (ECHO).
36. Anomalies électrolytiques qui n'ont pas été corrigées.

37. - Sujets ayant> 1+ protéinurie lors d'un test de bandelette urinaire à moins qu'une collecte d'urine de 24 heures pour une évaluation quantitative indique que la protéine urinaire est <1 g/24 heures.

    Expérience d'étude antérieure / simultanée

38. Inscription préalable à une étude clinique évaluant le pembrolizumab et le lenvatinib pour un carcinome, quel que soit le traitement reçu.
39. Participation (actuelle) à une étude d'un agent expérimental ou a utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines précédant la première dose de l'intervention à l'étude.