Pembrolizumab w skojarzeniu z lenwatynibem u pacjentek z nawracającym, przetrwałym, przerzutowym lub miejscowo zaawansowanym rakiem sromu niekwalifikującym się do leczenia chirurgicznego lub radioterapii (PIERCE)

Kryteria przyjęcia:

1. Podpisana świadoma zgoda na piśmie uzyskana przed rozpoczęciem jakichkolwiek procedur i leczenia specyficznych dla badania jako potwierdzenie świadomości pacjentów i chęci przestrzegania wymagań badania.
2. Pacjentki, które w dniu podpisania świadomej zgody mają co najmniej 18 lat
3. Potwierdzony histologicznie miejscowo zaawansowany, nawracający, przetrwały i/lub przerzutowy VSCC nienadający się do operacji ratunkowej ani ostatecznego (chemo)radioterapii (dozwolona jest dodatkowa radioterapia paliatywna w celu opanowania objawów)
4. ≤2 poprzednie linie chemioterapii w przypadku nawrotu choroby lub przerzutów
5. Mierzalna choroba (badacz ocenił RECIST 1.1). Zmiany zlokalizowane w obszarze uprzednio napromieniowanym uważa się za mierzalne, jeżeli wykazano progresję w takich zmianach.
6. Mieć stan sprawności Wschodniej Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1. Ocenę ECOG należy przeprowadzić w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanej interwencji.

7. Brak ciąży (potwierdzonej dodatnim wynikiem testu beta-ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej [ß-hCG] lub ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej [hCG]) o minimalnej czułości 25 IU/l lub równoważnych jednostek ß-hCG [lub hCG]), brak ciąży karmienie piersią i spełniony jest co najmniej jeden z poniższych warunków:

   1. Nie jest kobietą w wieku rozrodczym (WOCBP) zgodnie z definicją w Załączniku 4 LUB
   2. WOCBP, który zgadza się przestrzegać zaleceń dotyczących antykoncepcji i testów ciążowych dla badanych produktów leczniczych (IMP) o wykazanym lub podejrzewanym działaniu teratogennym/toksyczności dla płodu we wczesnej ciąży, zawartych w wytycznych CTFG w Załączniku 4, w okresie leczenia i przez co najmniej 4 miesiące (odpowiednio do czasu potrzebnego do wyeliminowania pembrolizumabu) po ostatniej dawce badanego leku. Oprócz opisanych wysoce skutecznych doustnych/przezskórnych metod antykoncepcji należy stosować metodę mechaniczną.

   WOCBP nie powinna zajść w ciążę w trakcie leczenia i przez co najmniej cztery miesiące.

8. Dostępna archiwalna próbka tkanki guza i/lub nowo uzyskana biopsja gruboigłowa lub wycinająca zmiany nowotworowej, najlepiej nienapromieniowanej wcześniej. Preferowane są bloczki tkankowe utrwalone w formalinie i zatopione w parafinie (FFPE).
9. Odpowiednia czynność narządów, jak określono w poniższej tabeli (Tabela 3). Próbki należy pobrać w ciągu 10 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.

Kryteria wyłączenia:

1. Histologia komórek innych niż płaskonabłonkowe
2. Przeciwwskazania dotyczące leczenia pembrolizumabem: alergia lub nadwrażliwość na pembrolizumab lub jeden ze składników.

3. Przeciwwskazania dotyczące leczenia lenwatynibem: alergia lub nadwrażliwość na lenwatynib lub jeden ze składników lub:

   1. Istniejąca wcześniej przetoka żołądkowo-jelitowa lub pozażołądkowa stopnia ≥ 3
   2. Radiograficzne dowody nacieku głównych naczyń krwionośnych
4. Bradyarytmia
5. Rozwarstwienie/tętniak tętnicy
6. Zespół długiego QT
7. Znaczące zaburzenia sercowo-naczyniowe: zastoinowa niewydolność serca w wywiadzie większa niż klasa II wg New York Heart Association (NYHA), niestabilna dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego lub udar w ciągu 12 miesięcy od podania pierwszej dawki badanego leku lub arytmia serca wymagająca leczenia podczas badania przesiewowego.
8. Historia lub dowód poważnej zakrzepicy (np. objawowa zatorowość płucna) lub zaburzenia krwotoczne w ciągu 6 miesięcy przed 1. dniem cyklu 1. Stopień inwazji/naciekania guza przez główne naczynia krwionośne (np. tętnicy szyjnej) należy rozważyć ze względu na potencjalne ryzyko ciężkiego krwotoku związanego z kurczeniem się/martwicą guza po leczeniu lenwatynibem.
9. Allogeniczny przeszczep tkanki/narządu litego.
10. Rozpoznanie niedoboru odporności
11. Czynna choroba autoimmunologiczna, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. z zastosowaniem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego i jest dozwolona.
12. Występowanie drugiego nowotworu złośliwego, chyba że zakończono potencjalnie wyleczalne leczenie i przez 2 lata nie stwierdzono cech nowotworu złośliwego (z wyjątkiem definitywnie leczonego wczesnego raka endometrium (FIGO IA/B), raków in situ [np. piersi, szyjki macicy, pęcherza moczowego] lub raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry).
13. Zaburzenia wchłaniania żołądkowo-jelitowego, zespolenie żołądkowo-jelitowe lub jakikolwiek inny stan, który może wpływać na wchłanianie lenwatynibu.
14. Czynne przerzuty do OUN i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu mogą uczestniczyć pod warunkiem, że są stabilni radiologicznie, tj. bez dowodów progresji przez co najmniej 4 tygodnie w powtórnym obrazowaniu (należy pamiętać, że powtórne obrazowanie należy wykonać podczas badania przesiewowego), stabilni klinicznie i nie wymagają leczenia sterydami w celu co najmniej 14 dni przed pierwszą dawką badanej interwencji.
15. Historia (niezakaźnego) zapalenia płuc/śródmiąższowej choroby płuc, która wymagała sterydów lub obecne zapalenie płuc/śródmiąższowa choroba płuc.
16. Aktywna infekcja wymagająca systematycznego leczenia.
17. Ma aktywne krwioplucie w ciągu 3 tygodni przed pierwszą dawką badanej interwencji lub krwawienie z guza w ciągu 2 tygodni przed randomizacją.
18. Znana historia zakażenia ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV).
19. Historia zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (zdefiniowanym jako reaktywny antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg]) lub znanym aktywnym wirusem zapalenia wątroby typu C (zdefiniowanym jako wykrycie RNA HCV [jakościowo]).
20. Znana historia aktywnej gruźlicy (Bacillus tuberculosis).
21. Znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.
22. Historia lub aktualne dowody jakiegokolwiek stanu, terapii lub nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych, które mogłyby zniekształcić wyniki badania, zakłócić udział uczestnika przez cały czas trwania badania lub udział w badaniu nie leży w najlepszym interesie uczestnika opinia prowadzącego badanie.
23. Ciąża

24. Karmienie piersią

    Wcześniejsza/jednoczesna terapia

25. Wcześniejsza terapia środkiem anty-PD-1, anty-PD-L1 lub anty-PD-L2 lub środkiem skierowanym na inny stymulujący lub współhamujący receptor limfocytów T (np. CTLA-4, OX 40, CD137 ).
26. Ogólnoustrojowe stosowanie kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania (zob. EC 11.)
27. Leki przeciwarytmiczne klasy Ia i III oraz inne leki wydłużające odstęp QT
28. Otrzymał wcześniej ogólnoustrojową terapię przeciwnowotworową, w tym leki badane, w ciągu 4 tygodni [można rozważyć krótszy odstęp dla inhibitorów kinazy lub innych leków o krótkim okresie półtrwania] przed przydziałem.
29. Wcześniejsza radioterapia w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia interwencji w ramach badania. Pacjenci muszą wyleczyć się z toksyczności związanej z promieniowaniem, nie wymagają kortykosteroidów i nie mieli popromiennego zapalenia płuc. Jednotygodniowe wypłukiwanie jest dozwolone w przypadku radioterapii paliatywnej (≤2 tygodnie radioterapii) w przypadku chorób innych niż ośrodkowy układ nerwowy.
30. Nie wyzdrowiał odpowiednio po jakiejkolwiek toksyczności innych schematów leczenia przeciwnowotworowego i/lub powikłaniach poważnej operacji przed rozpoczęciem terapii. Uwaga: Wstrzymaj podawanie lenwatynibu przez co najmniej 1 tydzień przed planowaną operacją. Nie podawać przez co najmniej 2 tygodnie po dużym zabiegu chirurgicznym i do czasu odpowiedniego zagojenia się rany.

31. Podanie żywej, atenuowanej szczepionki w ciągu 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.

    Oceny diagnostyczne

32. Niekontrolowane ciśnienie krwi (ciśnienie skurczowe >140 mmHg lub ciśnienie rozkurczowe >90 mmHg) pomimo zoptymalizowanego schematu leczenia hipotensyjnego.
33. Zmiana schematu leczenia anty-HTN (nadciśnienie) w ciągu 1 tygodnia przed randomizacją
34. Wydłużenie skorygowanego odstępu QT (odstęp QTc) >480 ms
35. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) poniżej normy obowiązującej w placówce, jak określono za pomocą wielobramkowego skanu akwizycji (MUGA) lub echokardiogramu (ECHO).
36. Zaburzenia elektrolitowe, które nie zostały skorygowane.

37. Pacjenci z białkomoczem >1+ w teście paskowym moczu, chyba że 24-godzinna zbiórka moczu do oceny ilościowej wykaże, że białko w moczu wynosi <1 g/24 godziny.

    Wcześniejsze/jednoczesne doświadczenie w nauce

38. Wcześniejsza rejestracja do badania klinicznego oceniającego pembrolizumab i lenwatynib pod kątem raka, niezależnie od otrzymanego leczenia.
39. (Aktualny) udział w badaniu badanego środka lub używał eksperymentalnego urządzenia w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanej interwencji.