Pembrolitsumabi yhdistelmänä lenvatinibin kanssa potilailla, joilla on toistuva, jatkuva, metastaattinen tai paikallisesti edennyt ulkosynnyttimien syöpä, joka ei sovellu parantavaan leikkaukseen tai sädehoitoon (PIERCE)

Sisällyttämiskriteerit:

1. Allekirjoitettu kirjallinen tietoinen suostumus, joka on saatu ennen tutkimuskohtaisten toimenpiteiden ja hoidon aloittamista vahvistuksena potilaiden tietoisuudesta ja halukkuudesta noudattaa tutkimusvaatimuksia.
2. Naispotilaat, jotka ovat vähintään 18-vuotiaita tietoisen suostumuksen allekirjoituspäivänä
3. Histologisesti vahvistettu paikallisesti edennyt, uusiutuva, pysyvä ja/tai metastaattinen VSCC, joka ei sovellu pelastusleikkaukseen tai lopulliseen (kemo)säteilytykseen (additiivinen palliatiivinen sädehoito oireiden hallintaan on sallittu)
4. ≤2 aiempaa kemoterapialinjaa uusiutuvan tai metastaattisen taudin hoitoon
5. Mitattavissa oleva sairaus (tutkija arvioi RECIST 1.1). Leesiot, jotka sijaitsevat aiemmin säteilytetyllä alueella, katsotaan mitattavissa oleviksi, jos tällaisissa leesioissa on osoitettu etenemistä.
6. Itäisen onkologian ryhmän (ECOG) suorituskykytaso on 0-1. ECOG-arviointi on suoritettava 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimusinterventioannosta.

7. Ei raskaustestiä (joka on dokumentoitu positiivisella beeta-ihmisen koriongonadotropiinilla [ß-hCG] tai ihmisen koriongonadotropiinilla [hCG]), jonka herkkyys on vähintään 25 IU/L tai vastaava yksikkö ß-hCG [tai hCG]), ei imetys ja vähintään yksi seuraavista ehdoista on voimassa:

   1. Ei ole hedelmällisessä iässä oleva nainen (WOCBP), kuten liitteessä 4 on määritelty TAI
   2. WOCBP, joka suostuu noudattamaan liitteen 4 CTFG-ohjeen mukaisia ​​raskaudenehkäisy- ja raskaustestaussuosituksia tutkimuslääkkeille (IMP), joilla on osoitettu tai epäillään teratogeenisuutta/sikiötoksisuutta ihmiselle raskauden alkuvaiheessa hoitojakson aikana ja vähintään 4 kuukauden ajan (vastaavasti). pembrolitsumabin eliminoimiseen tarvittavaan aikaan) viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen. Kuvattujen erittäin tehokkaiden oraalisten/transdermaalisten ehkäisymenetelmien lisäksi on käytettävä estemenetelmää.

   WOCBP ei saa tulla raskaaksi hoidon aikana eikä vähintään neljään kuukauteen.

8. Käytettävissä oleva arkistokasvainkudosnäyte ja/tai äskettäin hankittu kasvainleesion ydin- tai leikkausbiopsia, jota ei ihannetapauksessa ole aiemmin säteilytetty. Formaliinikiinnitetyt, parafiiniin upotetut (FFPE) kudoslohkot ovat parempia kuin objektilasit.
9. Riittävä elimen toiminta seuraavan taulukon mukaisesti (taulukko 3). Näytteet on kerättävä 10 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista.

Poissulkemiskriteerit:

1. Ei-levyepiteelisolujen histologia
2. Pembrolitsumabihoidon vasta-aiheet: allergia tai yliherkkyys pembrolitsumabille tai jollekin sen aineosista.

3. Lenvatinibihoidon vasta-aiheet: allergia tai yliherkkyys lenvatinibille tai jollekin sen aineosista tai:

   1. Aiempi ≥ asteen 3 maha-suolikanavan fistula tai ei-gastrointestinaalinen fisteli
   2. Radiologiset todisteet suuresta verisuonen infiltraatiosta
4. Bradyarytmia
5. Valtimon dissektio/aneurysma
6. Pitkä QT-oireyhtymä
7. Merkittävä kardiovaskulaarinen vajaatoiminta: sydämen vajaatoiminta, joka on suurempi kuin New York Heart Associationin (NYHA) luokka II, epästabiili angina pectoris, sydäninfarkti tai aivohalvaus 12 kuukauden sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta tai sydämen rytmihäiriö, joka vaatii lääketieteellistä hoitoa seulonnassa.
8. Anamneesi tai todisteet vakavasta tromboottisesta (esim. oireinen keuhkoembolia) tai verenvuotohäiriöt 6 kuukauden sisällä ennen päivää 1, sykli 1. Kasvaimen invaasion/infiltraation aste suuriin verisuoniin (esim. kaulavaltimo) tulee harkita, koska lenvatinibihoidon jälkeiseen kasvaimen kutistumiseen/nekroosiin liittyy mahdollista vakavan verenvuodon riskiä.
9. Allogeeninen kudos/kiinteä elinsiirto.
10. Immuunivajavuuden diagnoosi
11. Aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käytön yhteydessä). Korvaushoito (esim. tyroksiinia, insuliinia tai fysiologista kortikosteroidikorvaushoitoa lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan jne.) ei pidetä systeemisenä hoitomuotona ja se on sallittu.
12. Toisen pahanlaatuisen kasvaimen historia, ellei mahdollisesti parantavaa hoitoa ole saatu päätökseen ilman merkkejä pahanlaatuisuudesta kahteen vuoteen (paitsi lopullisesti hoidettu varhainen kohdun limakalvosyöpä (FIGO IA/B), in situ -karsinoomat [esim. rinta, kohdunkaula, virtsarakko] tai ihon tyvi- tai levyepiteelisyöpä).
13. Ruoansulatuskanavan imeytymishäiriö, maha-suolikanavan anastomoosi tai mikä tahansa muu sairaus, joka saattaa vaikuttaa lenvatinibin imeytymiseen.
14. Aktiiviset keskushermoston etäpesäkkeet ja/tai karsinoomatoosi aivokalvontulehdus. Potilaat, joilla on aiemmin hoidettuja aivoetäpesäkkeitä, voivat osallistua, jos he ovat radiologisesti stabiileja, eli ilman etenemisen merkkejä vähintään 4 viikon ajan toistuvalla kuvantamisella (huomaa, että uusintakuvaus tulee tehdä tutkimusseulonnan aikana), kliinisesti stabiileja ja ilman steroidihoitoa. vähintään 14 päivää ennen ensimmäistä tutkimusinterventioannosta.
15. Aiempi (ei-tarttuva) keuhkosairaus/interstitiaalinen keuhkosairaus, joka vaati steroideja tai jolla on nykyinen pneumoniitti/interstitiaalinen keuhkosairaus.
16. Aktiivinen infektio, joka vaatii systemaattista hoitoa.
17. Hänellä on aktiivinen hemoptyysi 3 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimusannosta tai kasvainverenvuoto 2 viikon sisällä ennen satunnaistamista.
18. Tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio
19. Aiempi hepatiitti B (määritetään hepatiitti B -pinta-antigeeniksi [HBsAg] reaktiiviseksi) tai tunnettu aktiivinen hepatiitti C -virus (määritetään HCV RNA:ksi [laadullinen] on havaittu).
20. Tunnettu aktiivinen tuberkuloosi (Bacillus tuberculosis).
21. Tunnetut psykiatriset tai päihdehäiriöt, jotka häiritsevät yhteistyötä kokeen vaatimusten mukaisesti.
22. Aiemmat tai nykyiset todisteet kaikista tilasta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuuksista, jotka voivat sekoittaa tutkimuksen tuloksia, häiritä tutkittavan osallistumista tutkimukseen koko ajan tai jotka eivät ole tutkittavan edun mukaisia ​​osallistua tutkimukseen. hoitavan tutkijan mielipide.
23. Raskaus

24. Imetys

    Aikaisempi/ samanaikainen hoito

25. Aiempi hoito anti-PD-1-, anti-PD-L1- tai anti-PD-L2-aineella tai aineella, joka on suunnattu toiseen stimuloivaan tai koinhiboivaan T-solureseptoriin (esim. CTLA-4, OX 40, CD137 ).
26. Kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden systeeminen käyttö ennen tutkimushoidon aloittamista (katso EC 11.)
27. Luokkien Ia ja III rytmihäiriölääkkeet ja muut QT-aikaa pidentävät lääkkeet
28. Hän on saanut aikaisempaa systeemistä syövän vastaista hoitoa, mukaan lukien tutkittavat aineet, 4 viikon sisällä [voisi harkita lyhyempää väliä kinaasiestäjille tai muille lyhyen puoliintumisajan lääkkeille] ennen jakoa.
29. Aikaisempi sädehoito 2 viikon sisällä tutkimustoimenpiteen alkamisesta. Potilaiden on oltava toipuneet säteilyyn liittyvistä toksisista vaikutuksista, he eivät tarvitse kortikosteroideja eikä heillä ole ollut säteilykeuhkotulehdusta. Ei-keskushermoston sairauden palliatiivisen säteilyn (≤2 viikkoa sädehoitoa) yhteydessä sallitaan 1 viikon pesu.
30. Ei toipunut riittävästi mistään muiden syövänvastaisten hoito-ohjelmien aiheuttamista toksisuudesta ja/tai suuren leikkauksen komplikaatioista ennen hoidon aloittamista. Huomautus: Älä anna lenvatinibia vähintään 1 viikon ajan ennen elektiivistä leikkausta. Älä käytä vähintään 2 viikkoon suuren leikkauksen jälkeen ja ennen kuin haava on parantunut riittävästi.

31. Elävän, heikennetyn rokotteen antaminen 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.

    Diagnostiset arvioinnit

32. Hallitsematon verenpaine (systolinen verenpaine > 140 mmHg tai diastolinen paine > 90 mmHg) optimoidusta verenpainelääkitysohjelmasta huolimatta.
33. Anti-HTN (hypertensio) lääketieteellisen hoito-ohjelman muuttaminen viikon sisällä ennen satunnaistamista
34. Korjatun QT-ajan pidentyminen (QTc-aika) >480 ms
35. Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) alle laitoksen normaalin alueen määritettynä moniportaisella keräysskannauksella (MUGA) tai kaikukardiogrammilla (ECHO).
36. Elektrolyyttihäiriöt, joita ei ole korjattu.

37. Potilaat, joilla on >1+ proteinuria virtsan mittatikkutestauksessa, ellei 24 tunnin virtsankeruu kvantitatiivista arviointia varten osoita, että virtsan proteiini on <1 g/24 tuntia.

    Aikaisempi/samaaikainen opiskelukokemus

38. Aiempi ilmoittautuminen kliiniseen tutkimukseen, jossa pembrolitsumabia ja lenvatinibia arvioitiin karsinooman varalta, riippumatta saadusta hoidosta.
39. (nykyinen) osallistuminen tutkimusaineen tutkimukseen tai käyttänyt tutkimuslaitetta 4 viikon aikana ennen ensimmäistä tutkimusinterventioannosta.