Pembrolizumab i kombination med lenvatinib hos patienter med tilbagevendende, vedvarende, metastatisk eller lokalt fremskreden vulvacancer, der ikke er modtagelig for helbredende kirurgi eller strålebehandling (PIERCE)

Inklusionskriterier:

1. Underskrevet skriftlig informeret samtykke opnået før påbegyndelse af undersøgelsesspecifikke procedurer og behandling som bekræftelse af patientens bevidsthed og vilje til at overholde undersøgelseskravene.
2. Kvindelige patienter, der er mindst 18 år på dagen, hvor de underskriver informeret samtykke
3. Histologisk bekræftet lokalt fremskreden, tilbagevendende, vedvarende og/eller metastatisk VSCC, der ikke er modtagelig for redningskirurgi eller endelig (kemo)stråling (additiv palliativ strålebehandling til symptomkontrol er tilladt)
4. ≤2 tidligere kemoterapilinjer for tilbagevendende eller metastatisk sygdom
5. Målbar sygdom (investigator vurderet RECIST 1.1). Læsioner beliggende i et tidligere bestrålet område anses for målbare, hvis progression er blevet påvist i sådanne læsioner.
6. Har en østlig kooperativ onkologigruppe (ECOG) præstationsstatus på 0-1. ECOG-evaluering skal udføres inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesintervention.

7. Ingen graviditet (som dokumenteret ved en positiv beta-human choriongonadotropin [ß-hCG] eller human choriongonadotropin [hCG]) test med en minimumsfølsomhed på 25 IE/L eller tilsvarende enheder af ß-hCG [eller hCG]), nej amning, og mindst én af følgende forhold gælder:

   1. Ikke en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP) som defineret i bilag 4 ELLER
   2. En WOCBP, som accepterer at følge præventions- og graviditetstestanbefalingerne for forsøgslægemidler (IMP'er) med påvist eller formodet human teratogenicitet/føtotoksicitet i tidlig graviditet i CTFG-retningslinjen i bilag 4 under behandlingsperioden og i mindst 4 måneder (svarende til den tid, der er nødvendig for at eliminere pembrolizumab) efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen. Ud over de beskrevne meget effektive orale/transdermale præventionsmetoder skal der anvendes en barrieremetode.

   En WOCBP bør ikke blive gravid under behandlingen og i mindst fire måneder.

8. Tilgængelig arkivtumorvævsprøve og/eller nyligt opnået kerne- eller excisionsbiopsi af en tumorlæsion, som ideelt set ikke tidligere er bestrålet. Formalinfikserede, paraffinindlejrede (FFPE) vævsblokke foretrækkes frem for objektglas.
9. Tilstrækkelig organfunktion som defineret i følgende tabel (tabel 3). Prøver skal indsamles inden for 10 dage før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen.

Ekskluderingskriterier:

1. Ikke-pladecelle histologi
2. Kontraindikationer vedrørende behandling med pembrolizumab: allergi eller overfølsomhed over for pembrolizumab eller en af ​​komponenterne.

3. Kontraindikationer vedrørende behandling med lenvatinib: allergi eller overfølsomhed over for lenvatinib eller en af ​​komponenterne eller:

   1. Eksisterende ≥Grade 3 gastrointestinal eller ikke-gastrointestinal fistel
   2. Radiografisk tegn på større blodkarinfiltration
4. Bradyarytmi
5. Arteriel dissektion/aneurisme
6. Langt QT syndrom
7. Signifikant kardiovaskulær svækkelse: anamnese med kongestiv hjertesvigt større end New York Heart Association (NYHA) klasse II, ustabil angina, myokardieinfarkt eller slagtilfælde inden for 12 måneder efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet eller hjertearytmi, der kræver medicinsk behandling ved screening.
8. Anamnese eller tegn på større trombose (f.eks. symptomatisk lungeemboli) eller hæmoragiske lidelser inden for 6 måneder før dag 1, cyklus 1. Graden af ​​tumorinvasion/infiltration af større blodkar (f. carotis arterie) bør overvejes på grund af den potentielle risiko for alvorlig blødning forbundet med tumorsvind/nekrose efter behandling med lenvatinib.
9. Allogen væv/fast organtransplantation.
10. Diagnose af immundefekt
11. Aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling og er tilladt.
12. Anamnese med en anden malignitet, medmindre potentielt helbredende behandling er blevet afsluttet uden tegn på malignitet i 2 år (bortset fra endeligt behandlet tidlig endometriecancer (FIGO IA/B), in-situ carcinomer [f.eks. bryst, livmoderhals, blære], eller basal- eller pladecellekarcinom i huden).
13. Gastrointestinal malabsorption, gastrointestinal anastomose eller enhver anden tilstand, der kan påvirke absorptionen af ​​lenvatinib.
14. Aktive CNS-metastaser og/eller karcinomatøs meningitis. Patienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de er radiologisk stabile, dvs. uden tegn på progression i mindst 4 uger ved gentagen billeddannelse (bemærk, at den gentagne billeddannelse skal udføres under undersøgelsesscreening), klinisk stabile og uden krav om steroidbehandling for mindst 14 dage før første dosis af undersøgelsesintervention.
15. Anamnese med (ikke-infektiøs) pneumonitis/interstitiel lungesygdom, der krævede steroider eller har aktuel pneumonitis/interstitiel lungesygdom.
16. Aktiv infektion, der kræver systematisk terapi.
17. Har aktiv hæmoptyse inden for 3 uger før den første dosis af undersøgelsesintervention eller tumorblødning inden for 2 uger før randomisering.
18. Kendt historie med human immundefektvirus (HIV) infektion
19. Anamnese med hepatitis B (defineret som hepatitis B overfladeantigen [HBsAg] reaktivt) eller kendt aktiv hepatitis C virus (defineret som HCV RNA [kvalitativ] er påvist) infektion.
20. Kendt historie med aktiv TB (Bacillus tuberculosis).
21. Kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.
22. Historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele undersøgelsens varighed, eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse for at deltage i udtalelse fra den behandlende efterforsker.
23. Graviditet

24. Amning

    Forudgående/Samtidig terapi

25. Forudgående terapi med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel eller med et middel rettet mod en anden stimulerende eller co-inhiberende T-cellereceptor (f.eks. CTLA-4, OX 40, CD137 ).
26. Systemisk brug af kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler før start af undersøgelsesbehandling (se EC 11.)
27. Antiarytmika af klasse Ia og III og andre lægemidler til forlængelse af QT-interval
28. Har tidligere modtaget systemisk anti-cancerbehandling, inklusive forsøgsmidler inden for 4 uger [kunne overveje kortere interval for kinasehæmmere eller andre lægemidler med kort halveringstid] før tildeling.
29. Forudgående strålebehandling inden for 2 uger efter start af undersøgelsesintervention. Patienter skal være kommet sig efter strålingsrelaterede toksiciteter, ikke have behov for kortikosteroider og ikke have haft strålingspneumonitis. En 1-uges udvaskning er tilladt for palliativ stråling (≤2 ugers strålebehandling) til ikke-CNS-sygdom.
30. Ikke restitueret tilstrækkeligt fra nogen toksicitet fra andre anti-cancer behandlingsregimer og/eller komplikationer fra større operationer før påbegyndelse af behandlingen. Bemærk: Tilbagehold lenvatinib i mindst 1 uge før elektiv operation. Må ikke administreres i mindst 2 uger efter større operation og indtil tilstrækkelig sårheling.

31. Administration af en levende, svækket vaccine inden for 30 dage før første dosis af forsøgslægemidlet.

    Diagnostiske vurderinger

32. Ukontrolleret blodtryk (Systolisk BP >140 mmHg eller diastolisk BP >90 mmHg) på trods af en optimeret behandling med antihypertensiv medicin.
33. Ændring af anti-HTN (hypertension) medicinsk regime inden for 1 uge før randomisering
34. Forlængelse af korrigeret QT-interval (QTc-interval) >480 ms
35. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) under det institutionelle normalområde som bestemt ved multigated acquisition scan (MUGA) eller ekkokardiogram (ECHO).
36. Elektrolytabnormiteter, der ikke er blevet korrigeret.

37. Forsøgspersoner med >1+ proteinuri ved urinstikprøve, medmindre en 24-timers urinopsamling til kvantitativ vurdering indikerer, at urinproteinet er <1 g/24 timer.

    Tidligere/samtidig studieerfaring

38. Forudgående tilmelding til et klinisk studie, der evaluerer pembrolizumab og lenvatinib for et karcinom, uanset modtaget behandling.
39. (aktuel) deltagelse i en undersøgelse af et forsøgsmiddel eller har brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelsesintervention.