Pembrolizumab i kombinasjon med lenvatinib hos pasienter med tilbakevendende, vedvarende, metastatisk eller lokalt avansert vulvakreft som ikke er mottakelig for kurativ kirurgi eller strålebehandling (PIERCE)

Inklusjonskriterier:

1. Signert skriftlig informert samtykke innhentet før oppstart av studiespesifikke prosedyrer og behandling som bekreftelse på pasientens bevissthet og vilje til å overholde studiekravene.
2. Kvinnelige pasienter som er minst 18 år den dagen de signerer informert samtykke
3. Histologisk bekreftet lokalt avansert, tilbakevendende, vedvarende og/eller metastatisk VSCC som ikke er tilgjengelig for bergingskirurgi eller definitiv (kjemo)stråling (additiv palliativ strålebehandling for symptomkontroll er tillatt)
4. ≤2 tidligere linjer med kjemoterapi for tilbakevendende eller metastatisk sykdom
5. Målbar sykdom (etterforsker vurdert RECIST 1.1). Lesjoner lokalisert i et tidligere bestrålt område anses som målbare dersom progresjon er påvist i slike lesjoner.
6. Ha en prestasjonsstatus for østlig kooperativ onkologigruppe (ECOG) på 0-1. ECOG-evaluering skal utføres innen 7 dager før første dose med studieintervensjon.

7. Ingen graviditet (som dokumentert ved en positiv beta-humant koriongonadotropin [ß-hCG] eller humant koriongonadotropin [hCG]) test med en minimumssensitivitet på 25 IE/L eller tilsvarende enheter av ß-hCG [eller hCG]), nei amming, og minst ett av følgende forhold gjelder:

   1. Ikke en kvinne i fertil alder (WOCBP) som definert i vedlegg 4 ELLER
   2. En WOCBP som godtar å følge prevensjons- og graviditetstestanbefalingene for undersøkelsesmedisiner (IMP) med påvist eller mistenkt human teratogenisitet/fostertoksisitet tidlig i svangerskapet i CTFG-retningslinjen i vedlegg 4 i løpet av behandlingsperioden og i minst 4 måneder (tilsvarende til tiden som trengs for å eliminere pembrolizumab) etter den siste dosen av studiebehandlingen. I tillegg til de beskrevne svært effektive orale/transdermale prevensjonsmetodene må det brukes en barrieremetode.

   En WOCBP bør ikke bli gravid under behandlingen og i minst fire måneder.

8. Tilgjengelig arkivert tumorvevsprøve og/eller nylig innhentet kjerne- eller eksisjonsbiopsi av en tumorlesjon, ideelt sett ikke tidligere bestrålet. Formalinfikserte, parafininnstøpte (FFPE) vevsblokker foretrekkes fremfor objektglass.
9. Tilstrekkelig organfunksjon som definert i følgende tabell (tabell 3). Prøver må tas innen 10 dager før start av studiebehandling.

Ekskluderingskriterier:

1. Ikke plateepitel histologi
2. Kontraindikasjoner for behandling med pembrolizumab: allergi eller overfølsomhet overfor pembrolizumab eller en av komponentene.

3. Kontraindikasjoner for behandling med lenvatinib: allergi eller overfølsomhet overfor lenvatinib eller en av komponentene eller:

   1. Eksisterende ≥Grade 3 gastrointestinal eller ikke-gastrointestinal fistel
   2. Radiografisk bevis på større blodkarinfiltrasjon
4. Bradyarytmi
5. Arteriell disseksjon/aneurisme
6. Langt QT-syndrom
7. Betydelig kardiovaskulær svekkelse: historie med kongestiv hjertesvikt større enn New York Heart Association (NYHA) klasse II, ustabil angina, hjerteinfarkt eller hjerneslag innen 12 måneder etter første dose av studiemedikamentet, eller hjertearytmi som krever medisinsk behandling ved screening.
8. Anamnese eller tegn på alvorlig trombose (f.eks. symptomatisk lungeemboli) eller hemoragiske lidelser innen 6 måneder før dag 1, syklus 1. Graden av tumorinvasjon/infiltrasjon av store blodårer (f. halspulsåren) bør vurderes på grunn av den potensielle risikoen for alvorlig blødning assosiert med tumorkrymping/nekrose etter behandling med lenvatinib.
9. Allogen vev/fast organtransplantasjon.
10. Diagnose av immunsvikt
11. Aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsbehandling for binyre- eller hypofysesvikt, etc.) anses ikke som en form for systemisk behandling og er tillatt.
12. Anamnese med en andre malignitet, med mindre potensielt kurativ behandling er fullført uten tegn på malignitet i 2 år (bortsett fra endelig behandlet tidlig endometriekreft (FIGO IA/B), in-situ karsinomer [f.eks. bryst, livmorhals, blære], eller basal- eller plateepitelkarsinom i huden).
13. Gastrointestinal malabsorpsjon, gastrointestinal anastomose eller enhver annen tilstand som kan påvirke absorpsjonen av lenvatinib.
14. Aktive CNS-metastaser og/eller karsinomatøs meningitt. Pasienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de er radiologisk stabile, dvs. uten tegn på progresjon i minst 4 uker ved gjentatt bildediagnostikk (merk at gjentatt avbildning bør utføres under studiescreening), klinisk stabil og uten krav om steroidbehandling for minst 14 dager før første dose av studieintervensjon.
15. Anamnese med (ikke-infeksiøs) pneumonitt/interstitiell lungesykdom som krevde steroider eller har nåværende pneumonitt/interstitiell lungesykdom.
16. Aktiv infeksjon som krever systematisk terapi.
17. Har aktiv hemoptyse innen 3 uker før første dose av studieintervensjon eller tumorblødning innen 2 uker før randomisering.
18. Kjent historie med infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV).
19. Anamnese med hepatitt B (definert som hepatitt B overflateantigen [HBsAg] reaktivt) eller kjent aktivt hepatitt C-virus (definert som HCV RNA [kvalitativ] er påvist) infeksjon.
20. Kjent historie med aktiv TB (Bacillus tuberculosis).
21. Kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som ville forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken.
22. Historie eller nåværende bevis på tilstander, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av studien, forstyrre forsøkspersonens deltakelse under hele studiens varighet, eller som ikke er i forsøkspersonens beste interesse for å delta, i vurdering fra behandlende etterforsker.
23. Svangerskap

24. Amming

    Tidligere/Samtidig terapi

25. Tidligere terapi med et anti-PD-1-, anti-PD-L1- eller anti-PD-L2-middel eller med et middel rettet mot en annen stimulerende eller ko-inhiberende T-cellereseptor (f.eks. CTLA-4, OX 40, CD137 ).
26. Systemisk bruk av kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler før start av studiebehandling (se EC 11.)
27. Antiarytmika av klasse Ia og III og andre legemidler for forlengelse av QT-intervallet
28. Har tidligere mottatt systemisk anti-kreftbehandling inkludert undersøkelsesmidler innen 4 uker [kan vurdere kortere intervall for kinasehemmere eller andre legemidler med kort halveringstid] før tildeling.
29. Forutgående strålebehandling innen 2 uker etter start av studieintervensjon. Pasienter må ha kommet seg etter strålingsrelaterte toksisiteter, ikke trenge kortikosteroider og ikke ha hatt strålingspneumonitt. En 1 ukes utvasking er tillatt for palliativ stråling (≤2 uker med strålebehandling) til ikke-CNS-sykdom.
30. Ikke restituert tilstrekkelig fra noen toksisitet fra andre anti-kreftbehandlingsregimer og/eller komplikasjoner fra større operasjoner før behandlingsstart. Merk: Hold tilbake lenvatinib i minst 1 uke før elektiv kirurgi. Ikke administrer i minst 2 uker etter større operasjon og før tilstrekkelig sårtilheling.

31. Administrering av en levende, svekket vaksine innen 30 dager før første dose av studiemedikamentet.

    Diagnostiske vurderinger

32. Ukontrollert blodtrykk (Systolisk BP >140 mmHg eller diastolisk BP >90 mmHg) til tross for et optimalisert regime med antihypertensiv medisin.
33. Endring av anti-HTN (hypertensjon) medisinsk regime innen 1 uke før randomisering
34. Forlengelse av korrigert QT-intervall (QTc-intervall) >480 ms
35. Venstre ventrikulær ejeksjonsfraksjon (LVEF) under det institusjonelle normalområdet som bestemt ved multigated acquisition scan (MUGA) eller ekkokardiogram (ECHO).
36. Elektrolyttavvik som ikke er korrigert.

37. Pasienter som har >1+ proteinuri ved urinprøvestikk med mindre en 24-timers urinsamling for kvantitativ vurdering indikerer at urinproteinet er <1 g/24 timer.

    Tidligere/samtidig studieerfaring

38. Tidligere påmelding til en klinisk studie som evaluerer pembrolizumab og lenvatinib for et karsinom, uavhengig av mottatt behandling.
39. (Nåværende) deltakelse i en studie av et undersøkelsesmiddel eller har brukt en undersøkelsesenhet innen 4 uker før den første dosen med studieintervensjon.