Pembrolizumab in associazione con lenvatinib in pazienti con carcinoma vulvare ricorrente, persistente, metastatico o localmente avanzato non suscettibili di chirurgia curativa o radioterapia (PIERCE)

Criterio di inclusione:

1. - Consenso informato scritto firmato ottenuto prima dell'inizio di qualsiasi procedura e trattamento specifici dello studio come conferma della consapevolezza e della volontà del paziente di rispettare i requisiti dello studio.
2. Pazienti di sesso femminile che hanno almeno 18 anni di età il giorno della firma del consenso informato
3. VSCC localmente avanzato, ricorrente, persistente e/o metastatico confermato istologicamente non suscettibile di intervento chirurgico di salvataggio o radioterapia (chemio) definitiva (è consentita la radioterapia palliativa aggiuntiva per il controllo dei sintomi)
4. ≤2 precedenti linee di chemioterapia per malattia ricorrente o metastatica
5. Malattia misurabile (lo sperimentatore ha valutato RECIST 1.1). Le lesioni situate in un'area precedentemente irradiata sono considerate misurabili se è stata dimostrata la progressione in tali lesioni.
6. Avere un performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) di 0-1. La valutazione dell'ECOG deve essere eseguita entro 7 giorni prima della prima dose dell'intervento dello studio.

7. Nessuna gravidanza (come documentato da un test positivo per gonadotropina corionica umana beta [ß-hCG] o gonadotropina corionica umana [hCG]) con una sensibilità minima di 25 IU/L o unità equivalenti di ß-hCG [o hCG]), no allattamento al seno e si applica almeno una delle seguenti condizioni:

   1. Non una donna in età fertile (WOCBP) come definito nell'Appendice 4 OPPURE
   2. Un WOCBP che accetta di seguire le raccomandazioni sulla contraccezione e sui test di gravidanza per i medicinali sperimentali (IMP) con teratogenicità/fetotossicità umana dimostrata o sospetta all'inizio della gravidanza della linea guida CTFG nell'Appendice 4 durante il periodo di trattamento e per almeno 4 mesi (corrispondente al tempo necessario per eliminare pembrolizumab) dopo l'ultima dose del trattamento in studio. Oltre ai metodi di contraccezione orale/transdermici altamente efficaci descritti, deve essere utilizzato un metodo di barriera.

   Un WOCBP non dovrebbe rimanere incinta durante il trattamento e per almeno quattro mesi.

8. Campione di tessuto tumorale disponibile in archivio e/o biopsia core o escissionale appena ottenuta di una lesione tumorale idealmente non precedentemente irradiata. I blocchi di tessuto fissati in formalina e inclusi in paraffina (FFPE) sono preferiti ai vetrini.
9. Adeguata funzione dell'organo come definito nella tabella seguente (Tabella 3). I campioni devono essere raccolti entro 10 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.

Criteri di esclusione:

1. Istologia a cellule non squamose
2. Controindicazioni relative al trattamento con pembrolizumab: allergia o ipersensibilità a pembrolizumab o ad uno dei componenti.

3. Controindicazioni relative al trattamento con lenvatinib: allergia o ipersensibilità a lenvatinib o a uno dei componenti o:

   1. Fistola gastrointestinale o non gastrointestinale preesistente di grado ≥ 3
   2. Evidenza radiografica di infiltrazione dei vasi sanguigni maggiori
4. Bradiaritmia
5. Dissezione arteriosa/aneurisma
6. Sindrome del QT lungo
7. Compromissione cardiovascolare significativa: storia di insufficienza cardiaca congestizia superiore alla Classe II della New York Heart Association (NYHA), angina instabile, infarto miocardico o ictus entro 12 mesi dalla prima dose del farmaco in studio o aritmia cardiaca che richieda trattamento medico allo screening.
8. Anamnesi o evidenza di eventi trombotici maggiori (ad es. embolia polmonare sintomatica) o disturbi emorragici entro 6 mesi prima del giorno 1, ciclo 1. Il grado di invasione/infiltrazione tumorale dei principali vasi sanguigni (ad es. arteria carotide) deve essere presa in considerazione a causa del potenziale rischio di grave emorragia associata a riduzione/necrosi del tumore in seguito alla terapia con lenvatinib.
9. Trapianto di tessuto/organo solido allogenico.
10. Diagnosi di immunodeficienza
11. Malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). Terapia sostitutiva (es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita.
12. Storia di un secondo tumore maligno, a meno che il trattamento potenzialmente curativo non sia stato completato senza evidenza di tumore maligno per 2 anni (ad eccezione del carcinoma endometriale precoce trattato definitivamente (FIGO IA/B), carcinomi in situ [ad es. seno, cervice, vescica] o carcinoma a cellule basali o squamose della pelle).
13. Malassorbimento gastrointestinale, anastomosi gastrointestinale o qualsiasi altra condizione che potrebbe influenzare l'assorbimento di lenvatinib.
14. Metastasi attive del sistema nervoso centrale e/o meningite carcinomatosa. I pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate possono partecipare a condizione che siano radiologicamente stabili, cioè senza evidenza di progressione per almeno 4 settimane mediante imaging ripetuto (si noti che l'imaging ripetuto deve essere eseguito durante lo screening dello studio), clinicamente stabili e senza necessità di trattamento con steroidi per almeno 14 giorni prima della prima dose dell'intervento dello studio.
15. Storia di polmonite (non infettiva)/malattia polmonare interstiziale che ha richiesto steroidi o ha polmonite in corso/malattia polmonare interstiziale.
16. Infezione attiva che richiede una terapia sistematica.
17. - Ha emottisi attiva entro 3 settimane prima della prima dose dell'intervento dello studio o sanguinamento tumorale entro 2 settimane prima della randomizzazione.
18. Storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV).
19. Anamnesi di infezione da epatite B (definita come antigene di superficie dell'epatite B [HBsAg] reattivo) o virus dell'epatite C attivo noto (definito come HCV RNA [qualitativo] rilevato).
20. Storia nota di tubercolosi attiva (Bacillus tuberculosis).
21. Disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze noti che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.
22. Anamnesi o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio, o non è nel migliore interesse del soggetto a partecipare, allo parere del ricercatore curante.
23. Gravidanza

24. Allattamento al seno

    Terapia precedente/concomitante

25. Terapia precedente con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o con un agente diretto verso un altro recettore stimolatore o co-inibitorio delle cellule T (p. es., CTLA-4, OX 40, CD137 ).
26. Uso sistemico di corticosteroidi o farmaci immunosoppressori prima dell'inizio del trattamento in studio (vedi EC 11.)
27. Antiaritmici di classe Ia e III e altri farmaci per il prolungamento dell'intervallo QT
28. - Ha ricevuto una precedente terapia antitumorale sistemica inclusi agenti sperimentali entro 4 settimane [potrebbe prendere in considerazione un intervallo più breve per gli inibitori della chinasi o altri farmaci a breve emivita] prima dell'assegnazione.
29. - Precedente radioterapia entro 2 settimane dall'inizio dell'intervento dello studio. I pazienti devono essersi ripresi dalle tossicità correlate alle radiazioni, non richiedere corticosteroidi e non aver avuto polmonite da radiazioni. È consentito un periodo di sospensione di 1 settimana per le radiazioni palliative (≤2 settimane di radioterapia) a malattie diverse dal sistema nervoso centrale.
30. Non guarito adeguatamente da qualsiasi tossicità derivante da altri regimi di trattamento antitumorale e/o complicanze da interventi chirurgici maggiori prima dell'inizio della terapia. Nota: sospendere lenvatinib per almeno 1 settimana prima dell'intervento chirurgico elettivo. Non somministrare per almeno 2 settimane dopo interventi chirurgici importanti e fino a guarigione adeguata della ferita.

31. Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.

    Valutazioni diagnostiche

32. Pressione arteriosa incontrollata (pressione sistolica >140 mmHg o pressione diastolica >90 mmHg) nonostante un regime ottimizzato di farmaci antipertensivi.
33. Modifica del regime medico anti-HTN (ipertensione) entro 1 settimana prima della randomizzazione
34. Prolungamento dell'intervallo QT corretto (intervallo QTc) >480 ms
35. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) al di sotto dell'intervallo normale istituzionale come determinato dalla scansione di acquisizione multigated (MUGA) o dall'ecocardiogramma (ECHO).
36. Anomalie elettrolitiche che non sono state corrette.

37. - Soggetti con proteinuria >1+ al test del dipstick delle urine a meno che una raccolta delle urine delle 24 ore per la valutazione quantitativa indichi che la proteina delle urine è <1 g/24 ore.

    Esperienza di studio precedente/concorrente

38. Precedente arruolamento in uno studio clinico che valutava pembrolizumab e lenvatinib per un carcinoma, indipendentemente dal trattamento ricevuto.
39. Partecipazione (attuale) a uno studio su un agente sperimentale o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane prima della prima dose dell'intervento dello studio.