Pembrolizumab in Kombination mit Lenvatinib bei Patienten mit rezidivierendem, persistierendem, metastasiertem oder lokal fortgeschrittenem Vulvakrebs, der für eine kurative Operation oder Strahlentherapie nicht geeignet ist (PIERCE)

Einschlusskriterien:

1. Unterzeichnete schriftliche Einverständniserklärung, die vor Beginn aller studienspezifischen Verfahren und Behandlungen eingeholt wurde, als Bestätigung des Bewusstseins und der Bereitschaft des Patienten, die Studienanforderungen einzuhalten.
2. Patientinnen, die am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mindestens 18 Jahre alt sind
3. Histologisch bestätigtes lokal fortgeschrittenes, rezidivierendes, persistierendes und/oder metastasiertes VSCC, das für eine Rettungsoperation oder definitive (Chemo-)Bestrahlung nicht geeignet ist (zusätzliche palliative Strahlentherapie zur Symptomkontrolle ist zulässig)
4. ≤2 vorherige Chemotherapielinien bei rezidivierender oder metastasierender Erkrankung
5. Messbare Krankheit (vom Prüfer bewertet RECIST 1.1). Läsionen, die sich in einem zuvor bestrahlten Bereich befinden, gelten als messbar, wenn bei solchen Läsionen ein Fortschreiten nachgewiesen wurde.
6. Sie haben einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-1. Die Bewertung des ECOG muss innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienintervention erfolgen.

7. Keine Schwangerschaft (dokumentiert durch einen positiven Test auf beta-humanes Choriongonadotropin [ß-hCG] oder humanes Choriongonadotropin [hCG] mit einer Mindestempfindlichkeit von 25 IU/L oder äquivalenten Einheiten ß-hCG [oder hCG]), nein stillen und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft:

   1. Keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP) gemäß Definition in Anhang 4 OR
   2. Ein WOCBP, der sich bereit erklärt, die Empfängnisverhütungs- und Schwangerschaftstestempfehlungen für Prüfpräparate (IMPs) mit nachgewiesener oder vermuteter Teratogenität/Fetotoxizität beim Menschen in der Frühschwangerschaft der CTFG-Leitlinie in Anhang 4 während des Behandlungszeitraums und für mindestens 4 Monate (entsprechend) zu befolgen bis zur Eliminierung von Pembrolizumab) nach der letzten Dosis der Studienbehandlung. Zusätzlich zu den beschriebenen hochwirksamen oralen/transdermalen Verhütungsmethoden muss eine Barrieremethode angewendet werden.

   Eine WOCBP sollte während der Behandlung und für mindestens vier Monate nicht schwanger werden.

8. Verfügbare archivierte Tumorgewebeprobe und/oder neu gewonnene Kern- oder Exzisionsbiopsie einer Tumorläsion, idealerweise nicht zuvor bestrahlt. Formalinfixierte, in Paraffin eingebettete (FFPE) Gewebeblöcke werden gegenüber Objektträgern bevorzugt.
9. Angemessene Organfunktion gemäß der Definition in der folgenden Tabelle (Tabelle 3). Die Proben müssen innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung entnommen werden.

Ausschlusskriterien:

1. Nicht-Plattenepithel-Histologie
2. Kontraindikationen für die Behandlung mit Pembrolizumab: Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Pembrolizumab oder einen seiner Bestandteile.

3. Kontraindikationen bezüglich der Behandlung mit Lenvatinib: Allergie oder Überempfindlichkeit gegen Lenvatinib oder einen der Bestandteile oder:

   1. Vorbestehende gastrointestinale oder nicht-gastrointestinale Fistel ≥ Grad 3
   2. Röntgenologischer Nachweis einer größeren Blutgefäßinfiltration
4. Bradyarrhythmie
5. Arteriendissektion/Aneurysma
6. Long-QT-Syndrom
7. Erhebliche kardiovaskuläre Beeinträchtigung: Vorgeschichte von Herzinsuffizienz größer als Klasse II der New York Heart Association (NYHA), instabiler Angina pectoris, Myokardinfarkt oder Schlaganfall innerhalb von 12 Monaten nach der ersten Dosis des Studienmedikaments oder Herzrhythmusstörungen, die beim Screening eine medizinische Behandlung erfordern.
8. Anamnese oder Anzeichen einer schweren Thrombose (z. B. symptomatische Lungenembolie) oder hämorrhagische Störungen innerhalb von 6 Monaten vor Tag 1, Zyklus 1. Der Grad der Tumorinvasion/Infiltration wichtiger Blutgefäße (z. B. Karotisarterie) sollte in Betracht gezogen werden, da nach der Lenvatinib-Therapie das potenzielle Risiko einer schweren Blutung im Zusammenhang mit einer Tumorschrumpfung/-nekrose besteht.
9. Allogene Gewebe-/solide Organtransplantation.
10. Diagnose einer Immunschwäche
11. Aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva). Ersatztherapie (z.B. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroidersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) gilt nicht als systemische Behandlung und ist zulässig.
12. Anamnese eines zweiten Malignoms, es sei denn, die potenziell heilende Behandlung wurde abgeschlossen und es gab 2 Jahre lang keinen Hinweis auf ein Malignom (mit Ausnahme von definitiv behandeltem frühem Endometriumkarzinom (FIGO IA/B), In-situ-Karzinomen [z. B. Brust, Gebärmutterhals, Blase] oder Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut).
13. Gastrointestinale Malabsorption, gastrointestinale Anastomose oder jede andere Erkrankung, die die Resorption von Lenvatinib beeinträchtigen könnte.
14. Aktive ZNS-Metastasen und/oder karzinomatöse Meningitis. Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie radiologisch stabil sind, d. h. seit mindestens 4 Wochen keine Anzeichen einer Progression durch wiederholte Bildgebung aufweisen (beachten Sie, dass die wiederholte Bildgebung während des Studienscreenings durchgeführt werden sollte), klinisch stabil sind und keine Steroidbehandlung erforderlich ist mindestens 14 Tage vor der ersten Dosis der Studienintervention.
15. Vorgeschichte einer (nicht infektiösen) Pneumonitis/interstitiellen Lungenerkrankung, die Steroide erforderte oder eine aktuelle Pneumonitis/interstitielle Lungenerkrankung aufweist.
16. Aktive Infektion, die eine systematische Therapie erfordert.
17. Hat innerhalb von 3 Wochen vor der ersten Dosis der Studienintervention eine aktive Hämoptyse oder innerhalb von 2 Wochen vor der Randomisierung eine Tumorblutung.
18. Bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem Humanen Immundefizienzvirus (HIV).
19. Vorgeschichte einer Hepatitis-B-Infektion (definiert als reaktives Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HBsAg]) oder einer bekanntermaßen aktiven Hepatitis-C-Virusinfektion (definiert als HCV-RNA [qualitativ] wird nachgewiesen).
20. Bekannte Vorgeschichte einer aktiven Tuberkulose (Bacillus tuberculosis).
21. Bekannte psychiatrische oder Substanzmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.
22. Anamnese oder aktuelle Hinweise auf einen Zustand, eine Therapie oder eine Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden während der gesamten Dauer der Studie beeinträchtigen oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme an der Studie liegen könnten Meinung des behandelnden Prüfers.
23. Schwangerschaft

24. Stillen

    Vorherige/begleitende Therapie

25. Vorherige Therapie mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-PD-L2-Wirkstoff oder mit einem Wirkstoff, der auf einen anderen stimulierenden oder koinhibitorischen T-Zell-Rezeptor gerichtet ist (z. B. CTLA-4, OX 40, CD137). ).
26. Systemischer Einsatz von Kortikosteroiden oder Immunsuppressiva vor Beginn der Studienbehandlung (siehe EC 11.)
27. Antiarrhythmika der Klassen Ia und III und andere Medikamente zur QT-Intervall-Verlängerung
28. Hat innerhalb von 4 Wochen vor der Zuteilung eine systemische Krebstherapie einschließlich Prüfpräparaten erhalten [könnte kürzere Intervalle für Kinaseinhibitoren oder andere Medikamente mit kurzer Halbwertszeit in Betracht ziehen].
29. Vorherige Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Studienintervention. Die Patienten müssen sich von strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben, dürfen keine Kortikosteroide benötigen und dürfen keine Strahlenpneumonitis gehabt haben. Bei palliativer Bestrahlung (≤2 Wochen Strahlentherapie) bei Nicht-ZNS-Erkrankungen ist eine einwöchige Auswaschphase zulässig.
30. Keine ausreichende Genesung von etwaigen Toxizitäten anderer Krebsbehandlungsschemata und/oder Komplikationen aufgrund größerer chirurgischer Eingriffe vor Beginn der Therapie. Hinweis: Vor einer geplanten Operation mindestens eine Woche lang Lenvatinib absetzen. Mindestens 2 Wochen nach einer größeren Operation und bis zur ausreichenden Wundheilung nicht verabreichen.

31. Verabreichung eines abgeschwächten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments.

    Diagnostische Beurteilungen

32. Unkontrollierter Blutdruck (systolischer Blutdruck > 140 mmHg oder diastolischer Blutdruck > 90 mmHg) trotz einer optimierten Behandlung mit blutdrucksenkenden Medikamenten.
33. Änderung des medizinischen Behandlungsplans gegen HTN (Bluthochdruck) innerhalb einer Woche vor der Randomisierung
34. Verlängerung des korrigierten QT-Intervalls (QTc-Intervall) >480 ms
35. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) unterhalb des institutionellen Normalbereichs, bestimmt durch Multigated Acquisition Scan (MUGA) oder Echokardiogramm (ECHO).
36. Elektrolytanomalien, die nicht korrigiert wurden.

37. Probanden mit >1+ Proteinurie im Urinmessstreifentest, es sei denn, eine 24-Stunden-Urinsammlung zur quantitativen Beurteilung zeigt, dass das Urinprotein <1 g/24 Stunden beträgt.

    Vorherige/gleichzeitige Studienerfahrung

38. Vorherige Einschreibung in eine klinische Studie zur Untersuchung von Pembrolizumab und Lenvatinib bei einem Karzinom, unabhängig von der erhaltenen Behandlung.
39. (Aktuelle) Teilnahme an einer Studie zu einem Prüfpräparat oder Nutzung eines Prüfgeräts innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienintervention.