Pembrolizumab en combinación con lenvatinib en pacientes con cáncer de vulva recidivante, persistente, metastásico o localmente avanzado no susceptibles de cirugía curativa o radioterapia (PIERCE)

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito firmado obtenido antes del inicio de cualquier procedimiento y tratamiento específico del estudio como confirmación del conocimiento y la voluntad de los pacientes de cumplir con los requisitos del estudio.
2. Pacientes mujeres que tengan al menos 18 años de edad el día de la firma del consentimiento informado
3. VSCC localmente avanzado, recurrente, persistente y/o metastásico confirmado histológicamente que no es susceptible de cirugía de rescate o (quimio)radiación definitiva (se permite la radioterapia paliativa aditiva para el control de los síntomas)
4. ≤2 líneas previas de quimioterapia para enfermedad recurrente o metastásica
5. Enfermedad medible (el investigador evaluó RECIST 1.1). Las lesiones situadas en un área previamente irradiada se consideran medibles si se ha demostrado progresión en dichas lesiones.
6. Tener un estado funcional del grupo oncológico cooperativo del este (ECOG) de 0-1. La evaluación de ECOG debe realizarse dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio.

7. Sin embarazo (documentado por una prueba positiva de gonadotropina coriónica humana [ß-hCG] o gonadotropina coriónica humana [hCG]) con una sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de ß-hCG [o hCG]), no amamantando, y se aplica al menos una de las siguientes condiciones:

   1. No es una mujer en edad fértil (WOCBP) como se define en el Apéndice 4 O
   2. Un WOCBP que acepta seguir las recomendaciones de anticoncepción y pruebas de embarazo para medicamentos en investigación (IMP) con teratogenicidad/fetotoxicidad humana demostrada o sospechada en el embarazo temprano de la guía CTFG en el Apéndice 4 durante el período de tratamiento y durante al menos 4 meses (correspondiente al tiempo necesario para eliminar pembrolizumab) después de la última dosis del tratamiento del estudio. Además de los métodos anticonceptivos orales/transdérmicos altamente eficaces descritos, se debe utilizar un método de barrera.

   Una WOCBP no debe quedar embarazada durante el tratamiento y durante al menos cuatro meses.

8. Muestra disponible de tejido tumoral de archivo y/o biopsia central o por escisión recién obtenida de una lesión tumoral, idealmente no irradiada previamente. Se prefieren los bloques de tejido embebidos en parafina y fijados en formalina (FFPE) a los portaobjetos.
9. Función adecuada del órgano según se define en la siguiente tabla (Tabla 3). Las muestras deben recolectarse dentro de los 10 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Histología de células no escamosas
2. Contraindicaciones del tratamiento con pembrolizumab: alergia o hipersensibilidad al pembrolizumab o a uno de los componentes.

3. Contraindicaciones relacionadas con el tratamiento con lenvatinib: alergia o hipersensibilidad a lenvatinib o a uno de los componentes o:

   1. Fístula gastrointestinal o no gastrointestinal preexistente ≥ Grado 3
   2. Evidencia radiográfica de infiltración de vasos sanguíneos importantes
4. bradiarritmia
5. Disección arterial/aneurisma
6. Síndrome de QT largo
7. Deterioro cardiovascular significativo: antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva superior a la clase II de la New York Heart Association (NYHA), angina inestable, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular dentro de los 12 meses posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio, o arritmia cardíaca que requiere tratamiento médico en la selección.
8. Antecedentes o evidencia de trombosis mayor (p. embolia pulmonar sintomática) o trastornos hemorrágicos en los 6 meses anteriores al día 1, ciclo 1. El grado de invasión/infiltración tumoral de los principales vasos sanguíneos (p. arteria carótida) debido al riesgo potencial de hemorragia grave asociada con la reducción/necrosis del tumor después del tratamiento con lenvatinib.
9. Trasplante alogénico de tejido/órgano sólido.
10. Diagnóstico de inmunodeficiencia
11. Enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). Terapia de reemplazo (por ej. tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitido.
12. Antecedentes de una segunda neoplasia maligna, a menos que se haya completado un tratamiento potencialmente curativo sin evidencia de malignidad durante 2 años (excepto para el cáncer de endometrio temprano tratado definitivamente (FIGO IA/B), carcinomas in situ [p. mama, cuello uterino, vejiga], o carcinoma de células basales o escamosas de la piel).
13. Malabsorción gastrointestinal, anastomosis gastrointestinal o cualquier otra condición que pueda afectar la absorción de lenvatinib.
14. Metástasis activas del SNC y/o meningitis carcinomatosa. Los pacientes con metástasis cerebrales previamente tratadas pueden participar siempre que estén radiológicamente estables, es decir, sin evidencia de progresión durante al menos 4 semanas mediante imágenes repetidas (tenga en cuenta que las imágenes repetidas deben realizarse durante la selección del estudio), clínicamente estables y sin necesidad de tratamiento con esteroides para al menos 14 días antes de la primera dosis de la intervención del estudio.
15. Historial de neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial (no infecciosa) que requirió esteroides o tiene neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial actual.
16. Infección activa que requiere tratamiento sistemático.
17. Tiene hemoptisis activa dentro de las 3 semanas anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio o sangrado tumoral dentro de las 2 semanas anteriores a la aleatorización.
18. Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH)
19. Antecedentes de hepatitis B (definida como antígeno de superficie de hepatitis B [HBsAg] reactivo) o virus de hepatitis C activo conocido (definido como detección de ARN [cualitativo] del VHC).
20. Antecedentes conocidos de tuberculosis activa (Bacillus tuberculosis).
21. Trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
22. Historial o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del sujeto durante la duración completa del estudio, o no es lo mejor para el sujeto participar, en el opinión del investigador tratante.
23. El embarazo

24. Amamantamiento

    Terapia Previa/Concomitante

25. Terapia previa con un agente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o con un agente dirigido a otro receptor de células T estimulador o coinhibidor (p. ej., CTLA-4, OX 40, CD137 ).
26. Uso sistémico de corticosteroides o fármacos inmunosupresores antes del inicio del tratamiento del estudio (ver EC 11).
27. Antiarrítmicos de las clases Ia y III y otros fármacos que prolongan el intervalo QT
28. Ha recibido tratamiento anticanceroso sistémico previo, incluidos agentes en investigación, dentro de las 4 semanas [se podría considerar un intervalo más corto para los inhibidores de la cinasa u otros medicamentos de vida media corta] antes de la asignación.
29. Radioterapia previa dentro de las 2 semanas del inicio de la intervención del estudio. Los pacientes deben haberse recuperado de las toxicidades relacionadas con la radiación, no requerir corticosteroides y no haber tenido neumonitis por radiación. Se permite un lavado de 1 semana para la radiación paliativa (≤2 semanas de radioterapia) para enfermedades que no pertenecen al SNC.
30. No se recuperó adecuadamente de cualquier toxicidad de otros regímenes de tratamiento contra el cáncer y/o complicaciones de una cirugía mayor antes de comenzar la terapia. Nota: Suspender lenvatinib durante al menos 1 semana antes de la cirugía electiva. No administrar durante al menos 2 semanas después de una cirugía mayor y hasta que la herida cicatrice adecuadamente.

31. Administración de una vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.

    Evaluaciones de diagnóstico

32. Presión arterial no controlada (PA sistólica >140 mmHg o PA diastólica >90 mmHg) a pesar de un régimen optimizado de medicación antihipertensiva.
33. Cambio de régimen médico anti-HTN (hipertensión) dentro de la semana anterior a la aleatorización
34. Prolongación del intervalo QT corregido (intervalo QTc) >480 ms
35. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF) por debajo del rango normal institucional según lo determinado por exploración de adquisición multigated (MUGA) o ecocardiograma (ECHO).
36. Anomalías electrolíticas que no han sido corregidas.

37. Sujetos con proteinuria >1+ en la prueba de orina con tira reactiva, a menos que una recolección de orina de 24 horas para una evaluación cuantitativa indique que la proteína en la orina es <1 g/24 horas.

    Experiencia de estudio previa/concurrente

38. Inscripción previa en un estudio clínico que evalúa pembrolizumab y lenvatinib para un carcinoma, independientemente del tratamiento recibido.
39. Participación (actual) en un estudio de un agente en investigación o ha utilizado un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis de la intervención del estudio.