Pembrolizumab 联合 Lenvatinib 治疗复发性、持续性、转移性或局部晚期外阴癌且不适合根治性手术或放疗的患者 (PIERCE)

纳入标准：

1. 在开始任何研究特定程序和治疗之前获得签署的书面知情同意书，以确认患者了解并愿意遵守研究要求。
2. 签署知情同意书之日年满18周岁的女性患者
3. 经组织学证实的局部晚期、复发性、持续性和/或转移性 VSCC 不适合挽救性手术或根治性（化学）放射（允许使用附加姑息性放射治疗来控制症状）
4. ≤ 2 线化疗复发或转移性疾病
5. 可测量疾病（研究者评估 RECIST 1.1）。 位于先前照射区域的病变如果在此类病变中已证明进展，则被认为是可测量的。
6. 东部合作肿瘤组 (ECOG) 表现状态为 0-1。 ECOG 的评估将在首次研究干预之前的 7 天内进行。

7. 没有怀孕（由 β-人绒毛膜促性腺激素 [ß-hCG] 或人绒毛膜促性腺激素 [hCG] 阳性结果证明）测试的最低灵敏度为 25 IU/L 或等效单位的 ß-hCG [或 hCG]），没有母乳喂养，并且至少满足以下条件之一：

   1. 不是附录 4 中定义的育龄妇女 (WOCBP) 或
   2. WOCBP 同意在治疗期间和至少 4 个月（相应到最后一剂研究治疗后消除 pembrolizumab 所需的时间）。 除了所描述的高效口服/透皮避孕方法外，还必须使用屏障方法。

   WOCBP 在治疗期间和至少四个月内不应怀孕。

8. 可用的存档肿瘤组织样本和/或新获得的肿瘤病灶的核心或切除活检，理想情况下以前没有接受过照射。 福尔马林固定石蜡包埋 (FFPE) 组织块优于载玻片。
9. 下表（表 3）中定义的足够器官功能。 样本必须在研究治疗开始前 10 天内采集。

排除标准：

1. 非鳞状细胞组织学
2. 帕博利珠单抗治疗的禁忌症：对帕博利珠单抗或其中一种成分过敏或过敏。

3. lenvatinib 治疗的禁忌症：对 lenvatinib 或其中一种成分过敏或超敏反应，或：

   1. 已有≥3级胃肠道或非胃肠道瘘管
   2. 主要血管浸润的影像学证据
4. 缓慢性心律失常
5. 动脉夹层/动脉瘤
6. 长 QT 综合征
7. 显着的心血管损害：大于纽约心脏协会 (NYHA) II 级的充血性心力衰竭病史、不稳定型心绞痛、心肌梗死或中风在研究药物首次给药后 12 个月内发生，或筛选时需要药物治疗的心律失常。
8. 主要血栓形成的病史或证据（例如 症状性肺栓塞）或第 1 周期第 1 天前 6 个月内的出血性疾病。 肿瘤侵袭/浸润主要血管的程度（例如 应考虑颈动脉），因为乐伐替尼治疗后存在与肿瘤缩小/坏死相关的严重出血的潜在风险。
9. 同种异体组织/实体器官移植。
10. 免疫缺陷的诊断
11. 在过去 2 年中需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 替代疗法（例如 甲状腺素、胰岛素或肾上腺或垂体功能不全等的生理性皮质类固醇替代疗法）不被视为全身治疗的一种形式，是允许的。
12. 第二种恶性肿瘤的病史，除非已经完成潜在的治愈性治疗且 2 年内没有恶性肿瘤的证据（明确治疗的早期子宫内膜癌 (FIGO IA/B)、原位癌 [例如子宫颈癌]除外）。 乳腺癌、宫颈癌、膀胱癌]，或皮肤基底细胞癌或鳞状细胞癌）。
13. 胃肠道吸收不良、胃肠道吻合术或任何其他可能影响乐伐替尼吸收的情况。
14. 活动性 CNS 转移和/或癌性脑膜炎。 先前接受过治疗的脑转移患者可以参加，前提是他们在放射学上稳定，即通过重复成像至少 4 周没有进展的证据（注意重复成像应在研究筛选期间进行），临床稳定并且不需要类固醇治疗首次研究干预前至少 14 天。
15. 需要类固醇的（非感染性）肺炎/间质性肺病史或目前患有肺炎/间质性肺病。
16. 需要系统治疗的活动性感染。
17. 在第一次研究干预前 3 周内有活动性咯血或在随机分组前 2 周内有肿瘤出血。
18. 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染史
19. 乙型肝炎（定义为乙型肝炎表面抗原 [HBsAg] 反应性）或已知活动性丙型肝炎病毒（定义为检测到 HCV RNA [定性]）感染史。
20. 已知的活动性结核病史（结核杆菌）。
21. 已知的精神或药物滥用障碍会干扰配合试验的要求。
22. 任何条件、治疗或实验室异常的历史或当前证据可能会混淆研究结果，干扰受试者在整个研究期间的参与，或不符合受试者参与的最佳利益，治疗研究者的意见。
23. 怀孕

24. 哺乳

    先前/伴随治疗

25. 既往使用抗 PD-1、抗 PD-L1 或抗 PD-L2 药物或针对另一种刺激性或共抑制性 T 细胞受体（例如 CTLA-4、OX 40、CD137）的药物进行治疗).
26. 研究治疗开始前全身使用皮质类固醇或免疫抑制药物（见 EC 11）
27. Ia 类和 III 类抗心律失常药和其他 QT 间期延长药物
28. 在分配前 4 周内接受过包括研究药物在内的全身抗癌治疗[可以考虑缩短激酶抑制剂或其他短半衰期药物的间隔时间]。
29. 研究干预开始后 2 周内的既往放疗。 患者必须已经从辐射相关毒性中恢复过来，不需要皮质类固醇，也没有患过放射性肺炎。 对于非 CNS 疾病的姑息性放疗（放疗≤2 周）允许进行 1 周的清除。
30. 在开始治疗前未从其他抗癌治疗方案的任何毒性和/或大手术的并发症中充分恢复。 注意：择期手术前至少停用乐伐替尼 1 周。 在大手术后至少 2 周内不要给药，直到伤口充分愈合。

31. 在研究药物首次给药前 30 天内接种减毒活疫苗。

    诊断评估

32. 尽管采用了优化的抗高血压药物治疗方案，但血压仍未得到控制（收缩压 >140 mmHg 或舒张压 >90 mmHg）。
33. 随机化前 1 周内改变抗 HTN（高血压）药物治疗方案
34. 校正后的 QT 间期（QTc 间期）延长 >480 毫秒
35. 左心室射血分数 (LVEF) 低于通过多门采集扫描 (MUGA) 或超声心动图 (ECHO) 确定的机构正常范围。
36. 尚未纠正的电解质异常。

37. 在尿液试纸测试中蛋白尿 >1+ 的受试者，除非用于定量评估的 24 小时尿液收集表明尿蛋白 <1 g/24 小时。

    之前/同时的学习经历

38. 既往参加一项评估帕博利珠单抗和乐伐替尼治疗癌症的临床研究，无论接受何种治疗。
39. （当前）参与研究药物的研究或在首次研究干预前 4 周内使用过研究设备。