Pembrolizumab in combinatie met lenvatinib bij patiënten met recidiverende, aanhoudende, gemetastaseerde of lokaal gevorderde vulvaire kanker die niet vatbaar zijn voor curatieve chirurgie of radiotherapie (PIERCE)

Inclusiecriteria:

1. Ondertekende schriftelijke geïnformeerde toestemming verkregen voorafgaand aan de start van enige studiespecifieke procedures en behandeling als bevestiging van het bewustzijn en de bereidheid van de patiënt om te voldoen aan de studievereisten.
2. Vrouwelijke patiënten die ten minste 18 jaar oud zijn op de dag van ondertekening van geïnformeerde toestemming
3. Histologisch bevestigd lokaal gevorderd, recidiverend, aanhoudend en/of gemetastaseerd VSCC niet geschikt voor salvage-chirurgie of definitieve (chemo)radiatie (additieve palliatieve radiotherapie voor symptoomcontrole is toegestaan)
4. ≤2 eerdere lijnen chemotherapie voor recidiverende of gemetastaseerde ziekte
5. Meetbare ziekte (door onderzoeker beoordeeld RECIST 1.1). Laesies die zich in een eerder bestraald gebied bevinden, worden als meetbaar beschouwd als progressie in dergelijke laesies is aangetoond.
6. Een prestatiestatus van de oostelijke coöperatieve oncologiegroep (ECOG) van 0-1 hebben. Evaluatie van ECOG moet binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studieinterventie worden uitgevoerd.

7. Nee borstvoeding, en ten minste één van de volgende voorwaarden is van toepassing:

   1. Geen vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) zoals gedefinieerd in bijlage 4 OF
   2. Een WOCBP die ermee instemt de anticonceptie- en zwangerschapstestenaanbevelingen voor geneesmiddelen voor onderzoek (GMP's) met aangetoonde of vermoede humane teratogeniteit/foetotoxiciteit tijdens de vroege zwangerschap van de CTFG-richtlijn in bijlage 4 op te volgen gedurende de behandelingsperiode en gedurende ten minste 4 maanden (overeenkomstig tot de tijd die nodig is om pembrolizumab te elimineren) na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling. Naast de beschreven zeer effectieve orale/transdermale anticonceptiemethoden moet een barrièremethode worden gebruikt.

   Een WOCBP mag tijdens de behandeling en gedurende minimaal vier maanden niet zwanger worden.

8. Beschikbaar gearchiveerd tumorweefselmonster en/of nieuw verkregen kern- of excisiebiopsie van een tumorlaesie, idealiter niet eerder bestraald. Formaline-gefixeerde, in paraffine ingebedde (FFPE) weefselblokken hebben de voorkeur boven objectglaasjes.
9. Adequate orgaanfunctie zoals gedefinieerd in de volgende tabel (tabel 3). Specimens moeten binnen 10 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling worden afgenomen.

Uitsluitingscriteria:

1. Histologie van niet-plaveiselcellen
2. Contra-indicaties voor behandeling met pembrolizumab: allergie of overgevoeligheid voor pembrolizumab of een van de bestanddelen.

3. Contra-indicaties voor behandeling met lenvatinib: allergie of overgevoeligheid voor lenvatinib of een van de bestanddelen of:

   1. Reeds bestaande ≥Graad 3 gastro-intestinale of niet-gastro-intestinale fistel
   2. Radiografisch bewijs van grote bloedvatinfiltratie
4. Bradyaritmie
5. Arteriële dissectie/aneurysma
6. Lang QT-syndroom
7. Significante cardiovasculaire stoornissen: voorgeschiedenis van congestief hartfalen groter dan New York Heart Association (NYHA) klasse II, onstabiele angina, myocardinfarct of beroerte binnen 12 maanden na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, of hartritmestoornissen die medische behandeling bij screening vereisen.
8. Voorgeschiedenis of bewijs van ernstige trombose (bijv. symptomatische longembolie) of bloedingsstoornissen binnen 6 maanden voorafgaand aan dag 1, cyclus 1. De mate van tumorinvasie/infiltratie van grote bloedvaten (bijv. halsslagader) moet worden overwogen vanwege het potentiële risico op ernstige bloedingen geassocieerd met tumorkrimp/necrose na behandeling met lenvatinib.
9. Transplantatie van allogeen weefsel/vast orgaan.
10. Diagnose van immunodeficiëntie
11. Actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling en is toegestaan.
12. Voorgeschiedenis van een tweede maligniteit, tenzij een potentieel curatieve behandeling is voltooid zonder bewijs van maligniteit gedurende 2 jaar (behalve voor definitief behandelde vroege endometriumkanker (FIGO IA/B), in-situ carcinomen [bijv. borst, baarmoederhals, blaas] of basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid).
13. Gastro-intestinale malabsorptie, gastro-intestinale anastomose of een andere aandoening die de absorptie van lenvatinib kan beïnvloeden.
14. Actieve CZS-metastasen en/of carcinomateuze meningitis. Patiënten met eerder behandelde hersenmetastasen kunnen deelnemen op voorwaarde dat ze radiologisch stabiel zijn, d.w.z. zonder bewijs van progressie gedurende ten minste 4 weken door herhaalde beeldvorming (merk op dat de herhaalde beeldvorming moet worden uitgevoerd tijdens de onderzoeksscreening), klinisch stabiel en zonder de noodzaak van behandeling met steroïden voor ten minste 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studieinterventie.
15. Voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis/interstitiële longziekte waarvoor steroïden nodig waren of die momenteel pneumonitis/interstitiële longziekte heeft.
16. Actieve infectie die systematische therapie vereist.
17. Heeft actieve bloedspuwing binnen 3 weken voorafgaand aan de eerste dosis studie-interventie of tumorbloeding binnen 2 weken voorafgaand aan randomisatie.
18. Bekende geschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV).
19. Geschiedenis van infectie met hepatitis B (gedefinieerd als Hepatitis B-oppervlakteantigeen [HBsAg] reactief) of bekend actief hepatitis C-virus (gedefinieerd als HCV RNA [kwalitatief] gedetecteerd).
20. Bekende geschiedenis van actieve tuberculose (Bacillus tuberculosis).
21. Bekende psychiatrische of middelenmisbruikstoornissen die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren.
22. Voorgeschiedenis of huidig ​​bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de proefpersoon gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of die niet in het beste belang van de proefpersoon is om deel te nemen aan het onderzoek. mening van de behandelend onderzoeker.
23. Zwangerschap

24. Borstvoeding

    Voorafgaande/gelijktijdige therapie

25. Voorafgaande therapie met een anti-PD-1-, anti-PD-L1- of anti-PD-L2-middel of met een middel gericht op een andere stimulerende of co-remmende T-celreceptor (bijv. CTLA-4, OX 40, CD137 ).
26. Systemisch gebruik van corticosteroïden of immunosuppressiva vóór aanvang van de studiebehandeling (zie EC 11.)
27. Anti-aritmica van klasse Ia en III en andere geneesmiddelen die het QT-interval verlengen
28. Heeft eerder systemische antikankertherapie gekregen, inclusief onderzoeksgeneesmiddelen, binnen 4 weken [kan een korter interval overwegen voor kinaseremmers of andere geneesmiddelen met een korte halfwaardetijd] voorafgaand aan de toewijzing.
29. Voorafgaande radiotherapie binnen 2 weken na aanvang van de onderzoeksinterventie. Patiënten moeten hersteld zijn van stralingsgerelateerde toxiciteit, geen corticosteroïden nodig hebben en geen stralingspneumonitis hebben gehad. Een wash-out van 1 week is toegestaan ​​voor palliatieve bestraling (≤2 weken radiotherapie) voor niet-CZS-ziekte.
30. Niet voldoende hersteld van enige toxiciteit van andere behandelingen tegen kanker en/of complicaties van een grote operatie voorafgaand aan het starten van de therapie. Opmerking: onthoud lenvatinib gedurende ten minste 1 week voorafgaand aan een electieve operatie. Niet toedienen gedurende ten minste 2 weken na een grote operatie en tot adequate wondgenezing.

31. Toediening van een levend, verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

    Diagnostische beoordelingen

32. Ongecontroleerde bloeddruk (systolische bloeddruk >140 mmHg of diastolische bloeddruk >90 mmHg) ondanks een geoptimaliseerd regime van antihypertensiva.
33. Verandering van anti-HTN (hypertensie) medisch regime binnen 1 week voorafgaand aan randomisatie
34. Verlenging van het gecorrigeerde QT-interval (QTc-interval) >480 ms
35. Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) onder het normale bereik van de instelling zoals bepaald door multigated acquisitiescan (MUGA) of echocardiogram (ECHO).
36. Elektrolytafwijkingen die niet zijn gecorrigeerd.

37. Personen met >1+ proteïnurie bij urinepeilstoktesten, tenzij een 24-uurs urineverzameling voor kwantitatieve beoordeling aangeeft dat het urine-eiwit <1 g/24 uur is.

    Voorafgaande / gelijktijdige studie-ervaring

38. Voorafgaande deelname aan een klinisch onderzoek ter evaluatie van pembrolizumab en lenvatinib op een carcinoom, ongeacht de ontvangen behandeling.
39. (Huidige) deelname aan een studie van een onderzoeksagent of heeft een onderzoeksapparaat gebruikt binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis onderzoeksinterventie.