Studie fáze Ib/II potvrdila, že inhibice autofagie synergizuje protinádorový účinek vysoké dávky CDK4/6i

Kritéria pro zařazení:

1. Pacientky s diagnózou pokročilého solidního nádoru (včetně karcinomu prsu, nediferencovaného liposarkomu atd.) potvrzeného histologicky a/nebo cytologií, u kterých selhala léčba inhibitory CDK4/6 nebo u nichž selhala neoadjuvantní nebo adjuvantní léčba inhibitory CDK4/6 po dobu 12 měsíců.
2. Alespoň jedna měřitelná cílová léze podle RECIST 1.1.
3. Věk 18 let nebo starší, jakékoli pohlaví.
4. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2.
5. Očekávané přežití minimálně 3 měsíce.
6. Do jednoho týdne před zařazením by měly být výchozí krevní testy v podstatě normální (žádné krevní transfuze nebo léčba hematopoetickým růstovým faktorem do 14 dnů): absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/l; hemoglobin ≥ 9 g/dl; počet krevních destiček (PLT) ≥ 75 × 10^9/l.
7. Během jednoho týdne před zařazením by měly být základní hodnoty jaterních a ledvinových funkčních testů v zásadě normální (normální hodnoty stanovené laboratoří každého studijního centra): celkový bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × horní hranice normálu (ULN); sérová glutamicko-pyruvická transamináza (SGPT/ALT) ≤ 3 × ULN (≤ 5 × ULN pro pacienty s jaterními metastázami nebo rakovinou jater); sérová glutamát-oxalooctová transamináza (SGOT/AST) ≤ 3 × ULN (≤ 5 × ULN pro pacienty s jaterními metastázami); sérový kreatinin ≤ 1,5 × ULN nebo clearance kreatininu (Ccr) ≥ 50 ml/min.
8. Plodné pacientky (muži i ženy) musí souhlasit s používáním spolehlivé antikoncepční metody současně se svými partnery během studie a po dobu nejméně 3 měsíců po poslední dávce léku (hormonální nebo bariérové ​​metody nebo abstinence). Ženy před menopauzou musí mít před zařazením negativní těhotenský test v krvi nebo moči.
9. Ženy před menopauzou by měly poskytnout vzorky krve a moči k potvrzení negativního stavu těhotenství a zavázat se používat antikoncepci během období studie a po dobu 6 měsíců po studii. Mužští účastníci se musí zavázat k používání antikoncepce se svými partnerkami nebo partnerkami během období studie a po dobu 6 měsíců po ukončení studie.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti, kteří podstoupili velkou viscerální operaci (s výjimkou biopsií jehlou) nebo významné trauma během 4 týdnů před prvním podáním studovaného léčiva.
2. Předchozí léčba radioterapií a dvěma nebo více inhibitory CDK4/6 pro pokročilé nebo metastatické onemocnění.
3. Neschopnost zotavit se z nežádoucích reakcí předchozí protinádorové terapie na stupeň CTCAE 5.0 ≤ 1 (s výjimkou přijatelných toxicit bez bezpečnostních rizik, jako je vypadávání vlasů a zvládnutelné imunitně podmíněné nežádoucí reakce). Navíc symptomatická periferní neuropatie CTCAE 5.0 stupně ≥ 2 vyplývající z předchozího léčebného režimu.
4. Klinické příznaky metastáz do centrálního nervového systému nebo leptomeningeálních metastáz nebo jiné důkazy naznačující nekontrolované metastázy centrálního nervového systému nebo leptomeningeální metastázy, které zkoušející považuje za nevhodné pro zařazení.
5. Těhotenství (pozitivní těhotenský test) nebo laktace.
6. Aktivní infekce vyžadující systémovou antimikrobiální léčbu, která není v současnosti pod kontrolou (s výjimkou asymptomatických infekcí močových cest). Imunitní deficience v anamnéze, včetně pozitivního testování na HIV protilátky. Anamnéza aktivní hepatitidy B (kromě kontrolovaných případů s antivirovou terapií) a pozitivní protilátky proti hepatitidě C.
7. Závažná kardiovaskulární nebo cerebrovaskulární onemocnění v anamnéze, včetně, aniž by byl výčet omezující, klinicky významných abnormalit srdečního rytmu nebo vedení vyžadujících klinickou intervenci, ventrikulární arytmie, atrioventrikulární blokády druhého nebo třetího stupně; průměrná QTcF > 470 ms na základě tří po sobě jdoucích 12svodových elektrokardiogramů v klidu; akutní koronární syndrom, městnavé srdeční selhání, disekce aorty, cévní mozková příhoda nebo jiné kardiovaskulární příhody stupně 3 nebo vyšší během 6 měsíců před první dávkou; nekontrolovaná hypertenze.
8. Pacienti s psychiatrickými poruchami nebo špatnou kompliancí.
9. Pacienti nevhodní pro použití hydroxychlorochinu kvůli přítomnosti retinálního vaskulárního onemocnění.
10. Jiná systémová anamnéza nebo stavy považované zkoušejícím za nevhodné pro účast ve studii.