Et fase Ib/II-studie bekræftede hæmning af autofagi synergiserer antitumoreffekt af højdosis CDK4/6i

Inklusionskriterier:

1. Patienter diagnosticeret med fremskredne solide tumorer (inklusive brystkræft, udifferentieret liposarkom osv.) bekræftet af histologi og/eller cytologi, som har svigtet CDK4/6-hæmmerbehandling eller har oplevet svigt af neoadjuverende eller adjuverende CDK4/6-hæmmerbehandling i 12 måneder.
2. Mindst én målbar mållæsion i henhold til RECIST 1.1.
3. Alder 18 år eller ældre, uanset køn.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0-2.
5. Forventet overlevelse på mindst 3 måneder.
6. Inden for en uge før optagelse bør baseline-blodprøver være i det væsentlige normale (ingen blodtransfusioner eller behandling med hæmatopoietisk vækstfaktor inden for 14 dage): absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L; hæmoglobin ≥ 9 g/dL; trombocyttal (PLT) ≥ 75 × 10^9/L.
7. Inden for en uge før indskrivning skal baseline lever- og nyrefunktionstests være i det væsentlige normale (normale værdier bestemt af hvert studiecenters laboratorium): total bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × øvre normalgrænse (ULN); serum glutaminsyre-pyrodruevin transaminase (SGPT/ALT) ≤ 3 × ULN (≤ 5 × ULN for patienter med levermetastaser eller levercancer); serum glutamin-oxaloeddikesyretransaminase (SGOT/AST) ≤ 3 × ULN (≤ 5 × ULN for patienter med levermetastaser); serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN eller kreatininclearance (Ccr) ≥ 50 ml/min.
8. Fertile patienter (både mænd og kvinder) skal acceptere at bruge en pålidelig præventionsmetode samtidig med deres partnere under forsøget og i mindst 3 måneder efter den sidste dosis medicin (hormonelle eller barrieremetoder eller afholdenhed). Præmenopausale kvindelige patienter skal have en negativ graviditetstest i blod eller urin før indskrivning.
9. Præmenopausale kvinder bør give blod- og urinprøver for at bekræfte en negativ graviditetsstatus og forpligte sig til at bruge prævention i løbet af undersøgelsesperioden og i 6 måneder efter undersøgelsen. Mandlige deltagere skal forpligte sig til at bruge prævention med deres partnere eller kvindelige partnere i løbet af undersøgelsesperioden og i 6 måneder efter undersøgelsen.

Ekskluderingskriterier:

1. Patienter, der har gennemgået større visceral kirurgi (eksklusive nålebiopsier) eller betydelige traumer inden for 4 uger før den første administration af undersøgelseslægemidlet.
2. Forudgående behandling med strålebehandling og to eller flere CDK4/6-hæmmere for fremskreden eller metastatisk sygdom.
3. Manglende genopretning efter bivirkninger fra tidligere antitumorbehandling til CTCAE 5.0 grad ≤ 1 (bortset fra acceptable toksiciteter uden sikkerhedsrisici, såsom hårtab og håndterbare immunrelaterede bivirkninger). Derudover symptomatisk perifer neuropati af CTCAE 5.0 grad ≥ 2 som følge af det tidligere behandlingsregime.
4. Kliniske symptomer på metastaser i centralnervesystemet eller leptomeningeale metastaser eller andre beviser, der indikerer ukontrollerede metastaser i centralnervesystemet eller leptomeningeale metastaser, der vurderes uegnede til optagelse af investigator.
5. Graviditet (positiv graviditetstest) eller amning.
6. Aktiv infektion, der kræver systemisk antimikrobiel behandling, som ikke er under kontrol på nuværende tidspunkt (bortset fra asymptomatiske urinvejsinfektioner). Anamnese med immundefekt, herunder positiv HIV-antistoftest. Anamnese med aktiv hepatitis B (undtagen kontrollerede tilfælde med antiviral terapi) og positivt hepatitis C-antistof.
7. Anamnese med alvorlige kardiovaskulære eller cerebrovaskulære sygdomme, herunder, men ikke begrænset til, klinisk signifikant hjerterytme eller ledningsabnormaliteter, der kræver klinisk intervention, ventrikulære arytmier, anden- eller tredjegrads atrioventrikulær blokering; gennemsnitlig QTcF > 470 ms baseret på tre på hinanden følgende 12-aflednings elektrokardiogrammer i hvile; akut koronarsyndrom, kongestiv hjertesvigt, aortadissektion, slagtilfælde eller andre kardiovaskulære hændelser af grad 3 eller højere inden for 6 måneder før den første dosis; ukontrolleret hypertension.
8. Patienter med psykiatriske lidelser eller dårlig compliance.
9. Patienter, der er uegnede til brug af hydroxychloroquin på grund af tilstedeværelsen af ​​retinal vaskulær sygdom.
10. Andre systemiske sygehistorier eller tilstande, som efterforskeren anser for upassende for deltagelse i forsøget.