Исследование фазы Ib/II подтвердило, что ингибирование аутофагии усиливает противоопухолевый эффект высокой дозы CDK4/6i.

Критерии включения:

1. Пациенты с запущенными солидными опухолями (включая рак молочной железы, недифференцированную липосаркому и т. д.), подтвержденными гистологически и/или цитологически, у которых лечение ингибитором CDK4/6 было неэффективным или у которых наблюдалась неэффективность неоадъювантной или адъювантной терапии ингибитором CDK4/6 в течение 12 месяцев.
2. По крайней мере одно измеримое целевое поражение в соответствии с RECIST 1.1.
3. Возраст от 18 лет и старше, любой пол.
4. Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG) 0-2.
5. Ожидаемая выживаемость не менее 3 месяцев.
6. В течение одной недели до зачисления исходные анализы крови должны быть в основном нормальными (без переливания крови или лечения гемопоэтическими факторами роста в течение 14 дней): абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 × 10 ^ 9 / л; гемоглобин ≥ 9 г/дл; количество тромбоцитов (PLT) ≥ 75 × 10^9/л.
7. В течение одной недели до включения в исследование исходные показатели функции печени и почек должны быть практически нормальными (нормальные значения определяются лабораторией каждого исследовательского центра): общий билирубин (TBIL) ≤ 1,5 × верхняя граница нормы (ULN); сывороточная глутамин-пировиноградная трансаминаза (SGPT/ALT) ≤ 3 × ULN (≤ 5 × ULN для пациентов с метастазами в печень или раком печени); глутамин-оксалоуксусная трансаминаза сыворотки (SGOT/AST) ≤ 3 × ВГН (≤ 5 × ВГН для пациентов с метастазами в печень); креатинин сыворотки ≤ 1,5 × ВГН или клиренс креатинина (КК) ≥ 50 мл/мин.
8. Фертильные пациенты (как мужчины, так и женщины) должны дать согласие на использование надежного метода контрацепции одновременно со своими партнерами во время исследования и в течение как минимум 3 месяцев после приема последней дозы препарата (гормональные или барьерные методы, либо воздержание). Пациентки в пременопаузе должны иметь отрицательный результат теста на беременность в крови или моче перед включением в исследование.
9. Женщины в пременопаузе должны сдать образцы крови и мочи для подтверждения отрицательного статуса беременности и взять на себя обязательство использовать контрацепцию в течение периода исследования и в течение 6 месяцев после исследования. Участники мужского пола должны взять на себя обязательство использовать противозачаточные средства со своими партнерами или женщинами в течение периода исследования и в течение 6 месяцев после исследования.

Критерий исключения:

1. Пациенты, перенесшие обширную операцию на внутренних органах (за исключением пункционной биопсии) или серьезную травму в течение 4 недель до первого введения исследуемого препарата.
2. Предшествующее лечение лучевой терапией и двумя или более ингибиторами CDK4/6 при распространенном или метастатическом заболевании.
3. Неспособность восстановиться после побочных реакций предыдущей противоопухолевой терапии до степени ≤ 1 по CTCAE 5.0 (за исключением приемлемой токсичности без риска для безопасности, такой как выпадение волос и управляемые побочные реакции, связанные с иммунной системой). Кроме того, симптоматическая периферическая нейропатия СТСАЕ 5.0 степени ≥ 2, возникшая в результате предыдущего режима лечения.
4. Клинические симптомы метастазов в центральную нервную систему или лептоменингеальные метастазы, или другие данные, указывающие на неконтролируемые метастазы в центральную нервную систему или лептоменингеальные метастазы, которые исследователем считаются неприемлемыми для включения в исследование.
5. Беременность (положительный тест на беременность) или лактация.
6. Активная инфекция, требующая системной антимикробной терапии, которая в настоящее время не находится под контролем (за исключением бессимптомных инфекций мочевыводящих путей). Иммунная недостаточность в анамнезе, в том числе положительный тест на антитела к ВИЧ. В анамнезе активный гепатит В (за исключением контролируемых случаев с противовирусной терапией) и положительный результат на антитела к гепатиту С.
7. История тяжелых сердечно-сосудистых или цереброваскулярных заболеваний, включая, помимо прочего, клинически значимые нарушения сердечного ритма или проводимости, требующие клинического вмешательства, желудочковые аритмии, атриовентрикулярную блокаду второй или третьей степени; среднее значение QTcF > 470 мс на основании трех последовательных электрокардиограмм в 12 отведениях в состоянии покоя; острый коронарный синдром, застойная сердечная недостаточность, расслоение аорты, инсульт или другие сердечно-сосудистые события 3 степени или выше в течение 6 месяцев до первой дозы; неконтролируемая артериальная гипертензия.
8. Пациенты с психическими расстройствами или плохой комплаентностью.
9. Пациенты, которым противопоказано применение гидроксихлорохина из-за наличия сосудистых заболеваний сетчатки.
10. Другой системный анамнез или состояния, которые исследователь считает неприемлемыми для участия в исследовании.