Une étude de phase Ib/II a confirmé que l'inhibition de l'autophagie synergise l'effet antitumoral de la dose élevée de CDK4/6i

Critère d'intégration:

1. Patients diagnostiqués avec des tumeurs solides avancées (dont cancer du sein, liposarcome indifférencié, etc.) confirmés par histologie et/ou cytologie, en échec du traitement par inhibiteur de CDK4/6 ou en échec d'un traitement néoadjuvant ou adjuvant par inhibiteur de CDK4/6 pendant 12 mois.
2. Au moins une lésion cible mesurable selon RECIST 1.1.
3. Âge 18 ans ou plus, tout sexe.
4. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2.
5. Espérance de survie d'au moins 3 mois.
6. Dans la semaine précédant l'inscription, les tests sanguins de base doivent être essentiellement normaux (pas de transfusion sanguine ni de traitement par facteur de croissance hématopoïétique dans les 14 jours) : nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L ; hémoglobine ≥ 9 g/dL ; numération plaquettaire (PLT) ≥ 75 × 10^9/L.
7. Dans la semaine précédant l'inscription, les tests de la fonction hépatique et rénale de base doivent être essentiellement normaux (valeurs normales déterminées par le laboratoire de chaque centre d'étude) : bilirubine totale (TBIL) ≤ 1,5 × limite supérieure de la normale (LSN) ; transaminase glutamique-pyruvique sérique (SGPT/ALT) ≤ 3 × LSN (≤ 5 × LSN pour les patients présentant des métastases hépatiques ou un cancer du foie) ; transaminase glutamique-oxaloacétique sérique (SGOT/AST) ≤ 3 × LSN (≤ 5 × LSN pour les patients présentant des métastases hépatiques ); créatinine sérique ≤ 1,5 × LSN ou clairance de la créatinine (Ccr) ≥ 50 ml/min.
8. Les patients fertiles (hommes et femmes) doivent accepter d'utiliser une méthode contraceptive fiable en même temps que leurs partenaires pendant l'essai et pendant au moins 3 mois après la dernière dose de médicament (méthodes hormonales ou de barrière, ou abstinence). Les patientes pré-ménopausées doivent avoir un test de grossesse négatif dans le sang ou l'urine avant l'inscription.
9. Les femmes pré-ménopausées doivent fournir des échantillons de sang et d'urine pour confirmer un statut de grossesse négatif et s'engager à utiliser une contraception pendant la période d'étude et pendant 6 mois après l'étude. Les participants masculins sont tenus de s'engager à utiliser la contraception avec leurs partenaires ou leurs partenaires féminines pendant la période d'étude et pendant 6 mois après l'étude.

Critère d'exclusion:

1. Patients ayant subi une chirurgie viscérale majeure (à l'exclusion des biopsies à l'aiguille) ou un traumatisme important dans les 4 semaines précédant la première administration du médicament à l'étude.
2. Traitement antérieur par radiothérapie et au moins deux inhibiteurs de CDK4/6 pour une maladie avancée ou métastatique.
3. Échec de récupération des effets indésirables d'un traitement antitumoral antérieur au grade CTCAE 5.0 ≤ 1 (à l'exception des toxicités acceptables sans risques pour la sécurité, telles que la perte de cheveux et les effets indésirables gérables liés au système immunitaire). De plus, neuropathie périphérique symptomatique de grade CTCAE 5.0 ≥ 2 résultant du régime de traitement précédent.
4. Symptômes cliniques de métastases du système nerveux central ou de métastases leptoméningées, ou d'autres preuves indiquant des métastases du système nerveux central incontrôlées ou des métastases leptoméningées jugées inadaptées à l'inscription par l'investigateur.
5. Grossesse (test de grossesse positif) ou allaitement.
6. Infection active nécessitant une antibiothérapie systémique non maîtrisée à ce jour (sauf pour les infections urinaires asymptomatiques). Antécédents d'immunodéficience, y compris test d'anticorps anti-VIH positif. Antécédents d'hépatite B active (sauf pour les cas contrôlés avec traitement antiviral) et anticorps anti-hépatite C positifs.
7. Antécédents de maladies cardiovasculaires ou cérébrovasculaires graves, y compris, mais sans s'y limiter, des anomalies cliniquement significatives du rythme cardiaque ou de la conduction nécessitant une intervention clinique, des arythmies ventriculaires, un bloc auriculo-ventriculaire du deuxième ou du troisième degré ; QTcF moyen > 470 ms sur la base de trois électrocardiogrammes 12 dérivations consécutifs au repos ; syndrome coronarien aigu, insuffisance cardiaque congestive, dissection aortique, accident vasculaire cérébral ou autre événement cardiovasculaire de grade 3 ou supérieur dans les 6 mois précédant la première dose ; hypertension non contrôlée.
8. Patients souffrant de troubles psychiatriques ou d'une mauvaise observance.
9. Patients inaptes à l'utilisation de l'hydroxychloroquine en raison de la présence d'une maladie vasculaire rétinienne.
10. Autres antécédents médicaux systémiques ou conditions jugées inappropriées pour la participation à l'essai par l'investigateur.