Eine Phase-Ib/II-Studie bestätigte, dass die Hemmung der Autophagie synergistisch mit der Antitumorwirkung von hochdosiertem CDK4/6i wirkt

Einschlusskriterien:

1. Patienten, bei denen durch Histologie und/oder Zytologie bestätigte fortgeschrittene solide Tumoren (einschließlich Brustkrebs, undifferenziertes Liposarkom usw.) diagnostiziert wurden und bei denen die CDK4/6-Inhibitor-Behandlung versagt hat oder bei denen eine neoadjuvante oder adjuvante CDK4/6-Inhibitor-Therapie über einen Zeitraum von 12 Monaten versagt hat.
2. Mindestens eine messbare Zielläsion gemäß RECIST 1.1.
3. Alter: 18 Jahre oder älter, jedes Geschlecht.
4. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-2.
5. Erwartete Überlebenszeit von mindestens 3 Monaten.
6. Innerhalb einer Woche vor der Einschreibung sollten die Grundbluttests im Wesentlichen normal sein (keine Bluttransfusionen oder Behandlung mit hämatopoetischem Wachstumsfaktor innerhalb von 14 Tagen): absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L; Hämoglobin ≥ 9 g/dl; Thrombozytenzahl (PLT) ≥ 75 × 10^9/L.
7. Innerhalb einer Woche vor der Einschreibung sollten die Leber- und Nierenfunktionstests im Wesentlichen normal sein (normale Werte werden vom Labor jedes Studienzentrums bestimmt): Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × obere Normgrenze (ULN); Serum-Glutamin-Pyruvat-Transaminase (SGPT/ALT) ≤ 3 × ULN (≤ 5 × ULN für Patienten mit Lebermetastasen oder Leberkrebs); Serum-Glutamin-Oxalessigsäure-Transaminase (SGOT/AST) ≤ 3 × ULN (≤ 5 × ULN für Patienten mit Lebermetastasen); Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN oder Kreatinin-Clearance (Ccr) ≥ 50 ml/min.
8. Fruchtbare Patienten (sowohl Männer als auch Frauen) müssen zustimmen, während der Studie und für mindestens 3 Monate nach der letzten Medikamentendosis gleichzeitig mit ihren Partnern eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden (Hormon- oder Barrieremethoden oder Abstinenz). Bei Patientinnen vor der Menopause muss vor der Aufnahme ein negativer Schwangerschaftstest im Blut oder Urin vorliegen.
9. Frauen vor der Menopause sollten Blut- und Urinproben abgeben, um einen negativen Schwangerschaftsstatus zu bestätigen, und sich verpflichten, während des Studienzeitraums und für 6 Monate nach der Studie Verhütungsmittel anzuwenden. Männliche Teilnehmer müssen sich verpflichten, während des Studienzeitraums und für 6 Monate nach der Studie mit ihren Partnern oder Partnerinnen Verhütungsmittel anzuwenden.

Ausschlusskriterien:

1. Patienten, die sich innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments einer größeren viszeralen Operation (ausgenommen Nadelbiopsien) oder einem erheblichen Trauma unterzogen haben.
2. Vorherige Behandlung mit Strahlentherapie und zwei oder mehr CDK4/6-Inhibitoren bei fortgeschrittener oder metastasierter Erkrankung.
3. Keine Erholung von Nebenwirkungen einer früheren Antitumortherapie bis CTCAE 5,0 Grad ≤ 1 (mit Ausnahme akzeptabler Toxizitäten ohne Sicherheitsrisiken, wie Haarausfall und beherrschbare immunbedingte Nebenwirkungen). Zusätzlich eine symptomatische periphere Neuropathie vom Grad CTCAE 5,0 ≥ 2, die aus dem vorherigen Behandlungsschema resultiert.
4. Klinische Symptome von Metastasen des Zentralnervensystems oder leptomeningealen Metastasen oder andere Hinweise, die auf unkontrollierte Metastasen des Zentralnervensystems oder leptomeningeale Metastasen hinweisen, die vom Prüfarzt als ungeeignet für die Aufnahme erachtet werden.
5. Schwangerschaft (positiver Schwangerschaftstest) oder Stillzeit.
6. Aktive Infektion, die eine systemische antimikrobielle Therapie erfordert und derzeit nicht unter Kontrolle ist (außer bei asymptomatischen Harnwegsinfektionen). Vorgeschichte einer Immunschwäche, einschließlich positiver HIV-Antikörpertests. Vorgeschichte einer aktiven Hepatitis B (außer bei kontrollierten Fällen mit antiviraler Therapie) und positivem Hepatitis-C-Antikörper.
7. Vorgeschichte schwerer kardiovaskulärer oder zerebrovaskulärer Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf klinisch signifikante Herzrhythmus- oder Erregungsleitungsstörungen, die eine klinische Intervention erfordern, ventrikuläre Arrhythmien, atrioventrikulärer Block zweiten oder dritten Grades; durchschnittlicher QTcF > 470 ms basierend auf drei aufeinanderfolgenden 12-Kanal-Elektrokardiogrammen in Ruhe; akutes Koronarsyndrom, Herzinsuffizienz, Aortendissektion, Schlaganfall oder andere kardiovaskuläre Ereignisse 3. Grades oder höher innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis; unkontrollierter Bluthochdruck.
8. Patienten mit psychiatrischen Störungen oder schlechter Compliance.
9. Patienten, die aufgrund einer retinalen Gefäßerkrankung nicht für die Anwendung von Hydroxychloroquin geeignet sind.
10. Andere systemische Erkrankungen oder Erkrankungen, die der Prüfer für die Teilnahme an der Studie als ungeeignet erachtet.