Un estudio de fase Ib/II confirmó que la inhibición de la autofagia sinergiza el efecto antitumoral de dosis altas de CDK4/6i

Criterios de inclusión:

1. Pacientes diagnosticados con tumores sólidos avanzados (incluyendo cáncer de mama, liposarcoma indiferenciado, etc.) confirmados por histología y/o citología, que han fracasado al tratamiento con inhibidores de CDK4/6 o han experimentado fracaso al tratamiento neoadyuvante o adyuvante con inhibidores de CDK4/6 durante 12 meses.
2. Al menos una lesión diana medible según RECIST 1.1.
3. 18 años de edad o más, cualquier género.
4. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-2.
5. Supervivencia esperada de al menos 3 meses.
6. Dentro de una semana antes de la inscripción, los análisis de sangre iniciales deben ser esencialmente normales (sin transfusiones de sangre ni tratamiento con factor de crecimiento hematopoyético dentro de los 14 días): recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 10^9/L; hemoglobina ≥ 9 g/dL; recuento de plaquetas (PLT) ≥ 75 × 10^9/L.
7. Dentro de una semana antes de la inscripción, las pruebas de función hepática y renal de referencia deben ser esencialmente normales (valores normales determinados por el laboratorio de cada centro de estudio): bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5 × límite superior normal (ULN); transaminasa glutámico-pirúvica sérica (SGPT/ALT) ≤ 3 × ULN (≤ 5 × ULN para pacientes con metástasis hepáticas o cáncer de hígado); transaminasa glutámico-oxalacética sérica (SGOT/AST) ≤ 3 × ULN (≤ 5 × ULN para pacientes con metástasis hepáticas); creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN o aclaramiento de creatinina (Ccr) ≥ 50 ml/min.
8. Los pacientes fértiles (tanto hombres como mujeres) deben aceptar usar un método anticonceptivo confiable junto con sus parejas durante el ensayo y durante al menos 3 meses después de la última dosis del medicamento (métodos hormonales o de barrera, o abstinencia). Las pacientes premenopáusicas deben tener una prueba de embarazo negativa en sangre u orina antes de la inscripción.
9. Las mujeres premenopáusicas deben proporcionar muestras de sangre y orina para confirmar un estado de embarazo negativo y comprometerse a usar métodos anticonceptivos durante el período del estudio y durante los 6 meses posteriores al estudio. Los participantes masculinos deben comprometerse a usar métodos anticonceptivos con sus parejas o parejas femeninas durante el período del estudio y durante los 6 meses posteriores al estudio.

Criterio de exclusión:

1. Pacientes que se hayan sometido a cirugía visceral mayor (excluyendo biopsias con aguja) o trauma significativo dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración del fármaco del estudio.
2. Tratamiento previo con radioterapia y dos o más inhibidores de CDK4/6 para enfermedad avanzada o metastásica.
3. Falta de recuperación de las reacciones adversas de la terapia antitumoral previa a CTCAE 5.0 grado ≤ 1 (excepto por toxicidades aceptables sin riesgos de seguridad, como pérdida de cabello y reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario manejables). Además, neuropatía periférica sintomática de CTCAE 5.0 grado ≥ 2 resultante del régimen de tratamiento anterior.
4. Síntomas clínicos de metástasis del sistema nervioso central o metástasis leptomeníngeas, u otra evidencia que indique metástasis no controladas del sistema nervioso central o metástasis leptomeníngeas que el investigador considere inadecuadas para la inscripción.
5. Embarazo (prueba de embarazo positiva) o lactancia.
6. Infección activa que requiere terapia antimicrobiana sistémica que no está bajo control en la actualidad (excepto infecciones asintomáticas del tracto urinario). Antecedentes de inmunodeficiencia, incluidas pruebas positivas de anticuerpos contra el VIH. Antecedentes de hepatitis B activa (excepto casos controlados con terapia antiviral) y anticuerpos contra hepatitis C positivos.
7. Antecedentes de enfermedades cardiovasculares o cerebrovasculares graves, incluidas, entre otras, anomalías clínicamente significativas del ritmo cardíaco o de la conducción que requieran intervención clínica, arritmias ventriculares, bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado; QTcF promedio > 470 ms basado en tres electrocardiogramas consecutivos de 12 derivaciones en reposo; síndrome coronario agudo, insuficiencia cardíaca congestiva, disección aórtica, accidente cerebrovascular u otros eventos cardiovasculares de grado 3 o superior dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis; Hipertensión no controlada.
8. Pacientes con trastornos psiquiátricos o mala adherencia.
9. Pacientes no aptos para el uso de hidroxicloroquina debido a la presencia de enfermedad vascular retiniana.
10. Otros antecedentes médicos sistémicos o condiciones consideradas inapropiadas para la participación en el ensayo por parte del investigador.