En fas Ib/II-studie bekräftade hämning av autofagi synergerar antitumöreffekten av högdos CDK4/6i

Inklusionskriterier:

1. Patienter som diagnostiserats med avancerade solida tumörer (inklusive bröstcancer, odifferentierat liposarkom, etc.) bekräftade av histologi och/eller cytologi, som har misslyckats med behandling med CDK4/6-hämmare eller som har upplevt misslyckande med neoadjuvant eller adjuvant CDK4/6-hämmare under 12 månader.
2. Minst en mätbar målskada enligt RECIST 1.1.
3. Ålder 18 år eller äldre, oavsett kön.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0-2.
5. Förväntad överlevnad på minst 3 månader.
6. Inom en vecka före inskrivningen bör baslinjeblodproven vara i huvudsak normala (inga blodtransfusioner eller behandling med hematopoetisk tillväxtfaktor inom 14 dagar): absolut antal neutrofiler (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L; hemoglobin > 9 g/dL; trombocytantal (PLT) ≥ 75 × 10^9/L.
7. Inom en vecka före inskrivningen bör baseline-lever- och njurfunktionstester vara i huvudsak normala (normala värden bestäms av varje studiecentrums laboratorium): totalt bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × övre normalgräns (ULN); serum glutamin-pyrodruvtransaminas (SGPT/ALT) ≤ 3 × ULN (≤ 5 × ULN för patienter med levermetastaser eller levercancer); serum glutamin-oxaloättiksyratransaminas (SGOT/ASAT) ≤ 3 × ULN (≤ 5 × ULN för patienter med levermetastaser); serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN eller kreatininclearance (Ccr) ≥ 50 ml/min.
8. Fertila patienter (både män och kvinnor) måste gå med på att använda en tillförlitlig preventivmetod samtidigt med sina partner under försöket och i minst 3 månader efter den sista dosen av medicinen (hormonella eller barriärmetoder, eller abstinens). Pre-menopausala kvinnliga patienter måste ha ett negativt graviditetstest i blod eller urin före inskrivning.
9. Premenopausala kvinnor bör ge blod- och urinprover för att bekräfta en negativ graviditetsstatus och förbinda sig att använda preventivmedel under studieperioden och i 6 månader efter studien. Manliga deltagare måste förbinda sig att använda preventivmedel med sin partner eller kvinnliga partner under studieperioden och i 6 månader efter studien.

Exklusions kriterier:

1. Patienter som har genomgått större visceral kirurgi (exklusive nålbiopsier) eller betydande trauma inom 4 veckor före den första administreringen av studieläkemedlet.
2. Tidigare behandling med strålbehandling och två eller flera CDK4/6-hämmare för avancerad eller metastaserad sjukdom.
3. Misslyckande med att återhämta sig från biverkningar från tidigare antitumörbehandling till CTCAE 5.0 grad ≤ 1 (förutom acceptabla toxiciteter utan säkerhetsrisker, såsom håravfall och hanterbara immunrelaterade biverkningar). Dessutom symtomatisk perifer neuropati av CTCAE 5.0 grad ≥ 2 som ett resultat av den tidigare behandlingsregimen.
4. Kliniska symtom på metastaser i centrala nervsystemet eller leptomeningeala metastaser, eller andra bevis som tyder på okontrollerade metastaser i centrala nervsystemet eller leptomeningeala metastaser som bedöms vara olämpliga för inskrivning av utredaren.
5. Graviditet (positivt graviditetstest) eller amning.
6. Aktiv infektion som kräver systemisk antimikrobiell behandling som för närvarande inte är under kontroll (förutom asymtomatiska urinvägsinfektioner). Historik av immunbrist, inklusive positiv HIV-antikroppstestning. Historik med aktiv hepatit B (förutom kontrollerade fall med antiviral terapi) och positiv hepatit C-antikropp.
7. Anamnes med allvarliga kardiovaskulära eller cerebrovaskulära sjukdomar, inklusive men inte begränsat till kliniskt signifikanta hjärtrytmer eller överledningsavvikelser som kräver klinisk intervention, ventrikulära arytmier, andra eller tredje gradens atrioventrikulära blockering; genomsnittlig QTcF > 470 ms baserat på tre på varandra följande 12-avledningselektrokardiogram i vila; akut koronarsyndrom, kongestiv hjärtsvikt, aortadissektion, stroke eller andra kardiovaskulära händelser av grad 3 eller högre inom 6 månader före den första dosen; okontrollerad hypertoni.
8. Patienter med psykiatriska störningar eller dålig följsamhet.
9. Patienter som är olämpliga för användning av hydroxiklorokin på grund av förekomsten av retinal vaskulär sjukdom.
10. Annan systemisk sjukdomshistoria eller tillstånd som bedöms vara olämpliga för deltagande i prövningen av utredaren.