Uno studio di fase Ib/II ha confermato che l'inibizione dell'autofagia sinergizza l'effetto antitumorale di CDK4/6i ad alte dosi

Criterio di inclusione:

1. Pazienti con diagnosi di tumori solidi avanzati (inclusi carcinoma mammario, liposarcoma indifferenziato, ecc.) confermati da istologia e/o citologia, che non hanno risposto al trattamento con inibitori CDK4/6 o che hanno sperimentato fallimento della terapia neoadiuvante o adiuvante con inibitori CDK4/6 per 12 mesi.
2. Almeno una lesione target misurabile secondo RECIST 1.1.
3. Età 18 anni o più, qualsiasi genere.
4. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-2.
5. Sopravvivenza attesa di almeno 3 mesi.
6. Entro una settimana prima dell'arruolamento, gli esami del sangue al basale devono essere sostanzialmente normali (nessuna trasfusione di sangue o trattamento del fattore di crescita ematopoietico entro 14 giorni): conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L; emoglobina ≥ 9 g/dL; conta piastrinica (PLT) ≥ 75 × 10^9/L.
7. Entro una settimana prima dell'arruolamento, i test di funzionalità epatica e renale al basale devono essere sostanzialmente normali (valori normali determinati dal laboratorio di ciascun centro studi): bilirubina totale (TBIL) ≤ 1,5 × limite superiore della norma (ULN); transaminasi sierica glutammico-piruvica (SGPT/ALT) ≤ 3 × ULN (≤ 5 × ULN per pazienti con metastasi epatiche o cancro al fegato); transaminasi sierica glutammico-ossalacetica (SGOT/AST) ≤ 3 × ULN (≤ 5 × ULN per i pazienti con metastasi epatiche); creatinina sierica ≤ 1,5 × ULN o clearance della creatinina (Ccr) ≥ 50 ml/min.
8. I pazienti fertili (sia maschi che femmine) devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo affidabile in concomitanza con i loro partner durante lo studio e per almeno 3 mesi dopo l'ultima dose di farmaco (metodi ormonali o di barriera o astinenza). Le pazienti di sesso femminile in pre-menopausa devono avere un test di gravidanza negativo nel sangue o nelle urine prima dell'arruolamento.
9. Le donne in pre-menopausa devono fornire campioni di sangue e urine per confermare uno stato di gravidanza negativo e impegnarsi a utilizzare la contraccezione durante il periodo di studio e per 6 mesi dopo lo studio. I partecipanti di sesso maschile sono tenuti a impegnarsi a utilizzare la contraccezione con i loro partner o partner di sesso femminile durante il periodo di studio e per 6 mesi dopo lo studio.

Criteri di esclusione:

1. - Pazienti sottoposti a chirurgia viscerale maggiore (escluse le biopsie con ago) o trauma significativo entro 4 settimane prima della prima somministrazione del farmaco in studio.
2. Precedente trattamento con radioterapia e due o più inibitori CDK4/6 per malattia avanzata o metastatica.
3. Mancato recupero da reazioni avverse della precedente terapia antitumorale al grado CTCAE 5.0 ≤ 1 (ad eccezione di tossicità accettabili senza rischi per la sicurezza, come perdita di capelli e reazioni avverse immuno-correlate gestibili). Inoltre, neuropatia periferica sintomatica di grado CTCAE 5.0 ≥ 2 derivante dal precedente regime di trattamento.
4. Sintomi clinici di metastasi del sistema nervoso centrale o metastasi leptomeningee, o altre prove che indicano metastasi incontrollate del sistema nervoso centrale o metastasi leptomeningee ritenute non idonee per l'arruolamento da parte dello sperimentatore.
5. Gravidanza (test di gravidanza positivo) o allattamento.
6. Infezione attiva che richiede una terapia antimicrobica sistemica che al momento non è sotto controllo (ad eccezione delle infezioni del tratto urinario asintomatiche). Anamnesi di deficienza immunitaria, incluso test anticorpale HIV positivo. Storia di epatite B attiva (ad eccezione dei casi controllati con terapia antivirale) e anticorpi anti-epatite C positivi.
7. Anamnesi di gravi malattie cardiovascolari o cerebrovascolari, incluse, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, anomalie del ritmo cardiaco o della conduzione clinicamente significative che richiedono un intervento clinico, aritmie ventricolari, blocco atrioventricolare di secondo o terzo grado; QTcF medio > 470 ms basato su tre elettrocardiogrammi consecutivi a 12 derivazioni a riposo; sindrome coronarica acuta, insufficienza cardiaca congestizia, dissezione aortica, ictus o altri eventi cardiovascolari di grado 3 o superiore entro 6 mesi prima della prima dose; ipertensione incontrollata.
8. Pazienti con disturbi psichiatrici o scarsa compliance.
9. Pazienti non idonei all'uso di idrossiclorochina a causa della presenza di malattia vascolare retinica.
10. Altre anamnesi o condizioni mediche sistemiche ritenute inappropriate per la partecipazione allo studio dallo sperimentatore.