Een Fase Ib/II-studie bevestigde dat remming van autofagie synergiseert antitumoreffect van hoge dosis CDK4/6i

Inclusiecriteria:

1. Patiënten met de diagnose van gevorderde solide tumoren (waaronder borstkanker, ongedifferentieerd liposarcoom, enz.) bevestigd door histologie en/of cytologie, bij wie behandeling met CDK4/6-remmers heeft gefaald of bij wie neoadjuvante of adjuvante behandeling met CDK4/6-remmers gedurende 12 maanden heeft gefaald.
2. Ten minste één meetbare doellaesie volgens RECIST 1.1.
3. Leeftijd 18 jaar of ouder, elk geslacht.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0-2.
5. Verwachte overleving van minimaal 3 maanden.
6. Binnen een week voor opname zouden de bloedtesten bij aanvang in wezen normaal moeten zijn (geen bloedtransfusies of behandeling met hematopoëtische groeifactor binnen 14 dagen): absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L; hemoglobine ≥ 9 g/dl; aantal bloedplaatjes (PLT) ≥ 75 × 10^9/L.
7. Binnen een week voor inschrijving moeten de baseline lever- en nierfunctietests in wezen normaal zijn (normale waarden bepaald door het laboratorium van elk onderzoekscentrum): totaal bilirubine (TBIL) ≤ 1,5 × bovengrens van normaal (ULN); serum glutamine-pyruvaattransaminase (SGPT/ALT) ≤ 3 × ULN (≤ 5 × ULN voor patiënten met levermetastasen of leverkanker); serum glutaminezuur-oxaalazijnzuurtransaminase (SGOT/AST) ≤ 3 × ULN (≤ 5 × ULN voor patiënten met levermetastasen); serumcreatinine ≤ 1,5 × ULN of creatinineklaring (Ccr) ≥ 50 ml/min.
8. Vruchtbare patiënten (zowel mannen als vrouwen) moeten ermee instemmen om gelijktijdig met hun partners een betrouwbare anticonceptiemethode te gebruiken tijdens het onderzoek en gedurende ten minste 3 maanden na de laatste dosis medicatie (hormonale of barrièremethoden, of onthouding). Pre-menopauzale vrouwelijke patiënten moeten een negatieve zwangerschapstest in bloed of urine hebben voordat ze worden ingeschreven.
9. Vrouwen in de pre-menopauze moeten bloed- en urinemonsters verstrekken om een ​​negatieve zwangerschapsstatus te bevestigen en zich verplichten tot het gebruik van anticonceptie tijdens de onderzoeksperiode en gedurende 6 maanden na het onderzoek. Mannelijke deelnemers zijn verplicht om anticonceptie te gebruiken met hun partners of vrouwelijke partners tijdens de studieperiode en gedurende 6 maanden na de studie.

Uitsluitingscriteria:

1. Patiënten die een grote viscerale operatie hebben ondergaan (exclusief naaldbiopten) of een aanzienlijk trauma hebben ondergaan binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
2. Voorafgaande behandeling met radiotherapie en twee of meer CDK4/6-remmers voor gevorderde of gemetastaseerde ziekte.
3. Niet herstellen van bijwerkingen van eerdere antitumortherapie tot CTCAE 5.0 graad ≤ 1 (behalve aanvaardbare toxiciteiten zonder veiligheidsrisico's, zoals haaruitval en beheersbare immuungerelateerde bijwerkingen). Daarnaast symptomatische perifere neuropathie van CTCAE 5.0 graad ≥ 2 als gevolg van het vorige behandelingsregime.
4. Klinische symptomen van metastasen van het centrale zenuwstelsel of leptomeningeale metastasen, of ander bewijs dat wijst op ongecontroleerde metastasen van het centrale zenuwstelsel of leptomeningeale metastasen die door de onderzoeker ongeschikt worden geacht voor registratie.
5. Zwangerschap (positieve zwangerschapstest) of borstvoeding.
6. Actieve infectie die systemische antimicrobiële therapie vereist en momenteel niet onder controle is (behalve asymptomatische urineweginfecties). Geschiedenis van immuundeficiëntie, inclusief positieve hiv-antilichaamtesten. Geschiedenis van actieve hepatitis B (behalve gecontroleerde gevallen met antivirale therapie) en positief hepatitis C-antilichaam.
7. Geschiedenis van ernstige cardiovasculaire of cerebrovasculaire ziekten, inclusief maar niet beperkt tot klinisch significante hartritme- of geleidingsafwijkingen die klinische interventie vereisen, ventriculaire aritmieën, tweede- of derdegraads atrioventriculair blok; gemiddelde QTcF > 470 ms op basis van drie opeenvolgende elektrocardiogrammen met 12 afleidingen in rust; acuut coronair syndroom, congestief hartfalen, aortadissectie, beroerte of andere cardiovasculaire voorvallen van graad 3 of hoger binnen 6 maanden vóór de eerste dosis; ongecontroleerde hypertensie.
8. Patiënten met psychiatrische stoornissen of slechte therapietrouw.
9. Patiënten die niet geschikt zijn voor het gebruik van hydroxychloroquine vanwege de aanwezigheid van retinale vasculaire aandoeningen.
10. Andere systemische medische voorgeschiedenis of aandoeningen die door de onderzoeker ongepast worden geacht voor deelname aan het onderzoek.