Um estudo de Fase Ib/II confirmou que a inibição da autofagia sinergiza o efeito antitumoral da alta dose de CDK4/6i

Critério de inclusão:

1. Pacientes diagnosticados com tumores sólidos avançados (incluindo câncer de mama, lipossarcoma indiferenciado, etc.) confirmados por histologia e/ou citologia, que falharam no tratamento com inibidor de CDK4/6 ou falharam na terapia com inibidor de CDK4/6 neoadjuvante ou adjuvante por 12 meses.
2. Pelo menos uma lesão-alvo mensurável de acordo com RECIST 1.1.
3. Maiores de 18 anos, qualquer gênero.
4. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2.
5. Sobrevida esperada de pelo menos 3 meses.
6. Uma semana antes da inscrição, os exames de sangue basais devem estar essencialmente normais (sem transfusões de sangue ou tratamento com fator de crescimento hematopoiético em 14 dias): contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L; hemoglobina ≥ 9 g/dL; contagem de plaquetas (PLT) ≥ 75 × 10^9/L.
7. Dentro de uma semana antes da inscrição, os testes basais de função hepática e renal devem estar essencialmente normais (valores normais determinados pelo laboratório de cada centro de estudo): bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5 × limite superior do normal (LSN); transaminase glutâmico-pirúvica sérica (SGPT/ALT) ≤ 3 × LSN (≤ 5 × LSN para pacientes com metástases hepáticas ou câncer de fígado); transaminase glutâmico-oxaloacética sérica (SGOT/AST) ≤ 3 × LSN (≤ 5 × LSN para pacientes com metástases hepáticas); creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN ou depuração de creatinina (Ccr) ≥ 50 ml/min.
8. Pacientes férteis (homens e mulheres) devem concordar em usar um método contraceptivo confiável simultaneamente com seus parceiros durante o estudo e por pelo menos 3 meses após a última dose do medicamento (métodos hormonais ou de barreira, ou abstinência). Pacientes do sexo feminino na pré-menopausa devem ter um teste de gravidez negativo no sangue ou na urina antes da inscrição.
9. As mulheres na pré-menopausa devem fornecer amostras de sangue e urina para confirmar um estado de gravidez negativo e comprometer-se a usar métodos contraceptivos durante o período do estudo e por 6 meses após o estudo. Os participantes do sexo masculino são obrigados a se comprometer a usar métodos contraceptivos com seus parceiros ou parceiras durante o período do estudo e por 6 meses após o estudo.

Critério de exclusão:

1. Pacientes que foram submetidos a cirurgia visceral importante (excluindo biópsias por agulha) ou trauma significativo dentro de 4 semanas antes da primeira administração do medicamento do estudo.
2. Tratamento prévio com radioterapia e dois ou mais inibidores de CDK4/6 para doença avançada ou metastática.
3. Falha na recuperação de reações adversas da terapia antitumoral anterior para grau CTCAE 5.0 ≤ 1 (exceto para toxicidades aceitáveis ​​sem riscos de segurança, como perda de cabelo e reações adversas relacionadas ao sistema imunológico gerenciáveis). Além disso, neuropatia periférica sintomática de grau CTCAE 5.0 ≥ 2 resultante do regime de tratamento anterior.
4. Sintomas clínicos de metástases do sistema nervoso central ou metástases leptomeníngeas, ou outras evidências indicando metástases não controladas do sistema nervoso central ou metástases leptomeníngeas consideradas inadequadas para inscrição pelo investigador.
5. Gravidez (teste de gravidez positivo) ou lactação.
6. Infecção ativa que requer terapia antimicrobiana sistêmica que não está sob controle no momento (exceto para infecções assintomáticas do trato urinário). Histórico de deficiência imunológica, incluindo teste de anticorpos anti-HIV positivo. História de hepatite B ativa (exceto casos controlados com terapia antiviral) e anticorpo positivo para hepatite C.
7. Histórico de doenças cardiovasculares ou cerebrovasculares graves, incluindo, entre outros, ritmo cardíaco clinicamente significativo ou anormalidades de condução que requerem intervenção clínica, arritmias ventriculares, bloqueio atrioventricular de segundo ou terceiro grau; QTcF médio > 470 ms com base em três eletrocardiogramas consecutivos de 12 derivações em repouso; síndrome coronariana aguda, insuficiência cardíaca congestiva, dissecção aórtica, acidente vascular cerebral ou outros eventos cardiovasculares de grau 3 ou superior dentro de 6 meses antes da primeira dose; hipertensão não controlada.
8. Pacientes com transtornos psiquiátricos ou baixa adesão.
9. Pacientes inadequados para uso de hidroxicloroquina devido à presença de doença vascular retiniana.
10. Outro histórico médico sistêmico ou condições consideradas inadequadas para a participação no estudo pelo investigador.