En fase Ib/II-studie bekreftet hemming av autofagi synergiserer antitumoreffekten av høydose CDK4/6i

Inklusjonskriterier:

1. Pasienter diagnostisert med avanserte solide svulster (inkludert brystkreft, udifferensiert liposarkom, etc.) bekreftet av histologi og/eller cytologi, som har mislyktes med CDK4/6-hemmerbehandling eller har opplevd svikt i neoadjuvant eller adjuvant CDK4/6-hemmerbehandling i 12 måneder.
2. Minst én målbar mållesjon i henhold til RECIST 1.1.
3. Alder 18 år eller eldre, uansett kjønn.
4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0-2.
5. Forventet overlevelse på minst 3 måneder.
6. Innen en uke før registrering bør baseline-blodprøver være i hovedsak normale (ingen blodtransfusjoner eller hematopoetisk vekstfaktorbehandling innen 14 dager): absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L; hemoglobin ≥ 9 g/dL; antall blodplater (PLT) ≥ 75 × 10^9/L.
7. Innen en uke før påmelding, bør baseline lever- og nyrefunksjonstester være i det vesentlige normale (normale verdier bestemt av hvert studiesenters laboratorium): total bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × øvre normalgrense (ULN); serum glutaminsyre-pyruvic transaminase (SGPT/ALT) ≤ 3 × ULN (≤ 5 × ULN for pasienter med levermetastaser eller leverkreft); serum glutamin-oksaloeddiksyretransaminase (SGOT/AST) ≤ 3 × ULN (≤ 5 × ULN for pasienter med levermetastaser); serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN eller kreatininclearance (Ccr) ≥ 50 ml/min.
8. Fertile pasienter (både menn og kvinner) må godta å bruke en pålitelig prevensjonsmetode samtidig med partnerne sine under forsøket og i minst 3 måneder etter siste dose med medisin (hormonelle eller barrieremetoder, eller abstinens). Premenopausale kvinnelige pasienter må ha en negativ graviditetstest i blod eller urin før påmelding.
9. Premenopausale kvinner bør gi blod- og urinprøver for å bekrefte en negativ graviditetsstatus og forplikte seg til å bruke prevensjon i løpet av studieperioden og i 6 måneder etter studien. Mannlige deltakere er pålagt å forplikte seg til å bruke prevensjon med sine partnere eller kvinnelige partnere i løpet av studieperioden og i 6 måneder etter studien.

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienter som har gjennomgått større visceral kirurgi (unntatt nålebiopsier) eller betydelig traume innen 4 uker før første administrasjon av studiemedikamentet.
2. Tidligere behandling med strålebehandling og to eller flere CDK4/6-hemmere for avansert eller metastatisk sykdom.
3. Unnlatelse av å komme seg etter bivirkninger fra tidligere antitumorbehandling til CTCAE 5.0 grad ≤ 1 (bortsett fra akseptable toksisiteter uten sikkerhetsrisiko, som hårtap og håndterbare immunrelaterte bivirkninger). I tillegg symptomatisk perifer nevropati av CTCAE 5.0 grad ≥ 2 som følge av forrige behandlingsregime.
4. Kliniske symptomer på metastaser i sentralnervesystemet eller leptomeningeale metastaser, eller andre bevis som indikerer ukontrollerte metastaser i sentralnervesystemet eller leptomeningeale metastaser som vurderes uegnet for registrering av etterforskeren.
5. Graviditet (positiv graviditetstest) eller amming.
6. Aktiv infeksjon som krever systemisk antimikrobiell behandling som for øyeblikket ikke er under kontroll (bortsett fra asymptomatiske urinveisinfeksjoner). Historie om immunsvikt, inkludert positiv HIV-antistofftesting. Anamnese med aktiv hepatitt B (unntatt kontrollerte tilfeller med antiviral terapi) og positivt hepatitt C-antistoff.
7. Anamnese med alvorlige kardiovaskulære eller cerebrovaskulære sykdommer, inkludert, men ikke begrenset til, klinisk signifikante hjerterytme- eller ledningsavvik som krever klinisk intervensjon, ventrikulære arytmier, andre- eller tredjegrads atrioventrikulær blokkering; gjennomsnittlig QTcF > 470 ms basert på tre påfølgende 12-avlednings elektrokardiogrammer i hvile; akutt koronarsyndrom, kongestiv hjertesvikt, aortadisseksjon, hjerneslag eller andre kardiovaskulære hendelser av grad 3 eller høyere innen 6 måneder før første dose; ukontrollert hypertensjon.
8. Pasienter med psykiatriske lidelser eller dårlig etterlevelse.
9. Pasienter som er uegnet for bruk av hydroksyklorokin på grunn av tilstedeværelsen av retinal vaskulær sykdom.
10. Andre systemiske sykehistorier eller tilstander som etterforskeren anser som upassende for deltakelse i forsøket.