IAH0968 v kombinaci s GC pro léčbu HER2-pozitivních neresekabilních pokročilých/metastatických maligních nádorů

Kritéria pro zařazení:

Fáze Ib

1. Věk účastníka by měl být 18 let nebo starší.
2. Účastník měl být diagnostikován s HER2-pozitivními pokročilými solidními nádory, u kterých selhala standardní léčba, jak bylo potvrzeno patologickou histologií nebo cytologií. Selhání standardní léčby je definováno jako progrese onemocnění během poslední léčby nebo po ní nebo neschopnost tolerovat léčbu z důvodu závažné toxicity (stupeň ≥ 4 hematologické toxicity nebo stupeň ≥ 3 nehematologické toxicity po předchozí standardní léčbě). HER2 pozitivita je definována jako prokázaná HER2 pozitivní imunohistochemickým (IHC) barvením a/nebo fluorescenční in situ hybridizací (FISH). Interpretace a standardy pro HER2 pozitivitu u karcinomu prsu se budou řídit aktuálními doporučenými postupy pro karcinom prsu a pro HER2 pozitivitu u jiných karcinomů než je karcinom prsu se budou řídit aktuálními doporučenými postupy pro karcinom žaludku (Příloha 9).
3. GC režim je přední standardní léčbou specifického typu rakoviny (včetně karcinomu močových cest, NSCLC, karcinomu slinivky břišní, karcinomu nosohltanu atd.).
4. Účastník by měl mít alespoň jednu měřitelnou lézi podle kritérií RECIST 1.1 a tato měřitelná léze by neměla podstoupit žádnou lokální léčbu (včetně lokální radioterapie, ablace a intervenční terapie).
5. Stav výkonu ECOG by měl být 0 nebo 1 (viz Příloha 3).

6. Během fáze screeningu by měly být orgánové funkce účastníka relativně normální (horní hranice normálních hodnot na základě rozsahu příslušného studijního centra), včetně:

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 109/l
   • Hemoglobin (Hgb) ≥ 90 g/l
   • Počet krevních destiček (PLT) ≥ 90 × 109/l
   • Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,0 × horní hranice normy (ULN) nebo ≤ 5,0 × ULN u pacientů s jaterními metastázami
   • Celkový bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × ULN
   • Sérový kreatinin (Cr) ≤ 1,5 × ULN nebo clearance kreatininu ≥ 50 ml/min vypočtená podle Cockcroft-Gaultova vzorce (viz Příloha 2)
   • Všechny premenopauzální ženy a ženy do 12 měsíců po menopauze by měly mít negativní těhotenský test.
   • Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 %.
   • Protrombinový čas nebo mezinárodní normalizovaný poměr ≤ 1,5 × ULN, pokud pacient nedostává antikoagulační léčbu.

   Pokud pacient před výše uvedenými vyšetřeními dostával růstové faktory krevních destiček a/nebo faktory stimulující kolonie granulocytů, vyžaduje se vymývací období alespoň 1 týden.

7. Očekávaná doba přežití by měla být ≥ 3 měsíce.
8. Pacientka by měla souhlasit s používáním alespoň jedné lékařsky přijatelné antikoncepční metody během období studijní léčby a do 6 měsíců po ukončení studijní léčby (pro ženy: nitroděložní tělísko, perorální antikoncepce nebo kondomy atd.; pro muže: kondomy, abstinence atd.) a pacientky by neměly kojit.

Pacient by měl plně rozumět obsahu studie, postupům a potenciálním rizikům a přínosům a měl by podepsat formulář informovaného souhlasu. Pacient by měl prokázat dobrou compliance a měl by být schopen spolupracovat při studii a sledování.

Fáze IIa

1. Věk účastníka by měl být 18 let nebo starší.
2. Účastník by měl mít diagnostikovaný lokálně pokročilý nebo metastatický HER2-pozitivní BTC (karcinom žlučových cest) potvrzený patologickou histologií nebo cytologií a neměl by podstoupit systémovou chemoterapii.
3. Účastník by měl mít alespoň jednu měřitelnou lézi podle kritérií RECIST 1.1 a tato měřitelná léze by neměla podstoupit žádnou lokální léčbu (včetně lokální radioterapie, ablace a intervenční terapie).
4. Stav výkonu ECOG by měl být 0 nebo 1 (viz Příloha 3).

5. Během fáze screeningu by měly být orgánové funkce účastníka relativně normální (horní hranice normálních hodnot na základě rozsahu příslušného studijního centra), včetně:

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 109/l
   • Hemoglobin (Hgb) ≥ 90 g/l
   • Počet krevních destiček (PLT) ≥ 90 × 109/l
   • Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,0 × horní hranice normy (ULN) nebo ≤ 5,0 × ULN u pacientů s jaterními metastázami
   • Celkový bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × ULN
   • Sérový kreatinin (Cr) ≤ 1,5 × ULN nebo clearance kreatininu ≥ 50 ml/min vypočtená podle Cockcroft-Gaultova vzorce (viz Příloha 2)
   • Všechny premenopauzální ženy a ženy do 12 měsíců po menopauze by měly mít negativní těhotenský test.
   • Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 %.
   • Protrombinový čas nebo mezinárodní normalizovaný poměr ≤ 1,5 × ULN, pokud pacient nedostává antikoagulační léčbu.
6. Očekávaná doba přežití by měla být ≥ 3 měsíce.
7. Pacientka by měla souhlasit s používáním alespoň jedné lékařsky přijatelné antikoncepční metody během období studijní léčby a do 6 měsíců po ukončení studijní léčby (pro ženy: nitroděložní tělísko, perorální antikoncepce, kondomy atd.; pro muže: kondomy, abstinence atd.) a pacientky by neměly kojit.

Pacient by měl plně rozumět obsahu studie, postupům a potenciálním rizikům a přínosům a měl by podepsat formulář informovaného souhlasu. Pacient by měl prokázat dobrou compliance a měl by být schopen spolupracovat při studii a sledování.

Kritéria vyloučení:

Fáze Ib

1. Známá hypersenzitivní reakce na jakoukoli monoklonální protilátku nebo zdokumentovaná anamnéza alergií na gemcitabin nebo cisplatinu a jejich složky.
2. Předchozí léčba: (1) Nevyléčena z nežádoucích reakcí způsobených předchozí protinádorovou léčbou na normální úrovně (podle CTCAE 5.0, hematologická toxicita ≥ 2. stupeň, nehematologická toxicita ≥ 1. stupeň), s výjimkou pozdních toxicit vyvolaných zářením považovaných za nevratné vyšetřovatelem, jako je alopecie a pigmentace kůže. (2) Pacienti, kteří byli léčeni trastuzumabem/pertuzumabem a jejich biologicky podobnými přípravky (monoterapie, kombinovaná chemoterapie, léky ADC, bispecifické protilátky atd.) během 4 týdnů před zařazením do studie. (3) Pacienti, kteří se během 4 týdnů před zařazením do studie zúčastnili jiných klinických studií a během tohoto období užívali hodnocené léky. (4) Pacienti, kteří již dříve dostávali GC režimovou léčbu pro protinádorovou terapii a zaznamenali relaps v důsledku lékové rezistence.
3. Předchozí alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk nebo transplantace pevných orgánů.
4. Chirurgické zákroky do 4 týdnů před zařazením do studie a zkoušející se domnívá, že se stav pacienta nezlepšil na úroveň umožňující zahájení této studijní léčby (s výjimkou předchozích diagnostických biopsií a zavedení biliárního stentu/perkutánní transhepatické cholangiografické drenáže provedených za účelem uvolnění žlučovodu obstrukce [PTBD]).
5. Očkování živými vakcínami do 4 týdnů před zařazením nebo přijetí krevní transfuze do 2 týdnů.
6. Radioterapie jiná než fokální paliativní kostní radioterapie během 4 týdnů před zařazením do studie.
7. Klinické příznaky metastáz do centrálního nervového systému do 4 týdnů před zařazením. Pacienti s předchozí léčbou mozkových nebo meningeálních metastáz mohou být zařazeni, pokud je klinický stav stabilní po dobu alespoň 2 měsíců a systémová léčba steroidy (dávka > 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalent) byla přerušena po dobu ≥ 4 týdnů.
8. Hospitalizace nebo neschopnost podstoupit studijní léčbu během 30 dnů před randomizací z důvodu exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci nebo jiných respiračních onemocnění.
9. Kandidáti na transplantaci jater a pacienti, kteří mohou transplantaci podstoupit během lékařsky přijatelného období.
10. Vyloučení raného stadia rakoviny (jiné než ty, které byly léčeny s kurativním záměrem během 5 let před podepsáním informovaného souhlasu), včetně mimo jiné in situ rakoviny děložního čípku, povrchového neinvazivního karcinomu močového měchýře, bazaliomu a in situ spinocelulárního karcinomu, nebo gastrointestinální nádory omezené na slizniční vrstvu a již resekované při endoskopii.
11. Přítomnost těžkých nebo špatně kontrolovaných onemocnění, včetně, ale bez omezení na: (1) infarkt myokardu, klinicky významné arytmie vyžadující léčbu, městnavé srdeční selhání, myokarditida a angina pectoris vyskytující se během 6 měsíců před zařazením. (2) Infekce virem hepatitidy B (HBV) s pozitivní HBV DNA (≥1,0×104 kopií/ml nebo ≥2000 IU/ml), infekce virem hepatitidy C (HCV) s pozitivní HCV RNA (>1,0×103 kopií/ml nebo >100 IU/ml) a pozitivní test na virus lidské imunodeficience (HIV). (3) Aktivní tuberkulóza (klinické příznaky, nálezy fyzikálního vyšetření nebo rentgenový průkaz aktivní tuberkulózy). (4) Závažná a nekontrolovaná plicní onemocnění (závažná infekční pneumonie, intersticiální plicní onemocnění atd.) (≥ 3. stupeň CTCAE). (5) Nekontrolovaná biliární infekce. Biliární obstrukce by měla být odstraněna endoskopickou nebo perkutánní transhepatickou biliární drenáží (PTBD). Pacienti s obstrukcí žlučových cest by měli mít dostatečnou biliární drenáž a neměli by mít žádné známky probíhající infekce v době zařazení a v den 1 cyklu 1 bez antibiotické léčby. (6) Závažné infekce jakéhokoli typu, které jsou nekontrolované (≥ CTCAE 3. stupně). (7) Přítomnost ascitu, pleurálního výpotku nebo perikardiálního výpotku vyžadujícího drenáž před první léčbou studovaným lékem.

Přítomnost dalších stavů, které výzkumník považoval za nevhodné pro účast v této studii.

Fáze IIa

1. Známá hypersenzitivní reakce na jakoukoli monoklonální protilátku.
2. Alergie na gemcitabin nebo cisplatinu a jejich složky v anamnéze.
3. Nedávná operace během 4 týdnů před zařazením do studie, přičemž stav pacienta byl považován za neadekvátní pro zahájení studijní léčby (s výjimkou předchozí diagnostické biopsie a perkutánní transhepatické biliární drenáže PTBD pro zmírnění obstrukce žlučovodů).
4. Očkování jakoukoliv živou vakcínou do 4 týdnů před zařazením nebo přijetím krevní transfuze do 2 týdnů.
5. Radiační terapie podána během 4 týdnů před zařazením, s výjimkou fokálního paliativního kostního záření.
6. Detekce klinicky symptomatických metastáz centrálního nervového systému během 4 týdnů před zařazením. Předchozí léčba mozkových nebo meningeálních metastáz je povolena, pokud je klinicky stabilní po dobu alespoň 2 měsíců a byla ukončena systémová léčba steroidy (dávka >10 mg/den prednisonu nebo ekvivalent) po dobu ≥4 týdnů.
7. Hospitalizace nebo nemožnost zahájit studijní léčbu kvůli exacerbaci chronické obstrukční plicní nemoci nebo jiných respiračních onemocnění během 30 dnů před randomizací.
8. Kandidáti na transplantaci jater a pacienti, kteří jsou způsobilí k transplantaci v lékařsky přijatelném časovém rámci.
9. Vyloučení raného stadia karcinomů léčených s kurativním záměrem během posledních 5 let nebo slizničních karcinomů omezených na gastroenterickou sliznici a léčených endoskopickou resekcí.
10. Přítomnost těžkých nebo špatně kontrolovaných onemocnění, včetně, ale bez omezení na: a) výskyt infarktu myokardu, klinicky významných srdečních arytmií vyžadujících léčbu, městnavého srdečního selhání, myokarditidy nebo anginy pectoris během 6 měsíců před zařazením do studie; b) Infekce virem hepatitidy B (HBV) s pozitivní HBV DNA (≥1,0×104 kopií/ml nebo ≥2000 IU/ml), infekce virem hepatitidy C (HCV) s pozitivní HCV RNA (>1,0×103 kopií/ml nebo >100 IU/ml), nebo pozitivní test na virus lidské imunodeficience (HIV); c) aktivní tuberkulóza (klinické příznaky, nálezy fyzikálního vyšetření nebo rentgenový průkaz aktivní tuberkulózy); d) těžké a nekontrolované plicní onemocnění (závažná infekční pneumonie, intersticiální plicní onemocnění atd.) (≥CTCAE stupeň 3); e) nekontrolovaná biliární infekce. Biliární obstrukce by měla být odstraněna zavedením stentu nebo perkutánní transhepatální biliární drenáží (PTBD). Pacienti s biliární obstrukcí by měli mít adekvátní biliární drenáž, bez známek probíhající infekce v den zařazení do studie a v den 1 cyklu 1, aniž by byli léčeni antibiotiky; f) nekontrolované těžké infekce jakéhokoli druhu (≥CTCAE stupeň 3); a g) přítomnost ascitu, pleurálního výpotku nebo perikardiálního výpotku vyžadujícího drenáž před počáteční léčbou studovaným lékem.

Jiné podmínky považované za nevhodné pro účast v této studii, jak určil zkoušející.