IAH0968 en combinación con GC para el tratamiento de tumores malignos metastásicos/avanzados irresecables positivos para HER2

Criterios de inclusión:

Fase Ib

1. La edad del participante debe ser de 18 años o más.
2. El participante debe haber sido diagnosticado con tumores sólidos avanzados positivos para HER2 que hayan fallado en el tratamiento estándar, según lo confirmado por histología patológica o citología. El fracaso del tratamiento estándar se define como la progresión de la enfermedad durante o después del último tratamiento, o la incapacidad para tolerar el tratamiento debido a toxicidad grave (toxicidad hematológica de grado ≥ 4 o toxicidad no hematológica de grado ≥ 3 después del tratamiento estándar anterior). La positividad para HER2 se define como HER2 positivo comprobado mediante tinción inmunohistoquímica (IHC) y/o hibridación fluorescente in situ (FISH). La interpretación y los estándares para la positividad de HER2 en el cáncer de mama seguirán las pautas actuales de cáncer de mama, y ​​para la positividad de HER2 en cánceres distintos al cáncer de mama, se seguirán las pautas actuales de cáncer gástrico (Apéndice 9).
3. El régimen GC es el tratamiento estándar de primera línea para el tipo específico de cáncer (incluido el carcinoma del tracto urinario, NSCLC, cáncer de páncreas, carcinoma nasofaríngeo, etc.).
4. El participante debe tener al menos una lesión medible de acuerdo con los criterios RECIST 1.1, y la lesión medible no debe haber sido objeto de ningún tratamiento local (incluida la radioterapia local, la ablación y la terapia de intervención).
5. El estado funcional de ECOG debe ser 0 o 1 (consulte el Apéndice 3).

6. Durante la fase de selección, las funciones de los órganos del participante deben ser relativamente normales (límite superior de los valores normales según el rango del centro de estudio respectivo), lo que incluye:

   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 109/L
   • Hemoglobina (Hgb) ≥ 90 g/L
   • Recuento de plaquetas (PLT) ≥ 90 × 109/L
   • Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,0 × límite superior normal (ULN) o ≤ 5,0 × ULN para pacientes con metástasis hepática
   • Bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5 × LSN
   • Creatinina sérica (Cr) ≤ 1,5 × LSN, o aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min calculado según la fórmula de Cockcroft-Gault (consulte el Apéndice 2)
   • Todas las mujeres premenopáusicas y las mujeres dentro de los 12 meses posteriores a la menopausia deben tener una prueba de embarazo negativa.
   • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 50%.
   • Tiempo de protrombina o razón internacional normalizada ≤ 1,5 × ULN, a menos que el paciente esté recibiendo terapia anticoagulante.

   Si el paciente ha recibido factores de crecimiento de plaquetas y/o factores estimulantes de colonias de granulocitos antes de los exámenes anteriores, se requiere un período de lavado de al menos 1 semana.

7. El período de supervivencia esperado debe ser ≥ 3 meses.
8. El paciente debe aceptar usar al menos un método anticonceptivo médicamente aceptable durante el período de tratamiento del estudio y dentro de los 6 meses posteriores a la finalización del tratamiento del estudio (para mujeres: dispositivo intrauterino, anticonceptivos orales o condones, etc.; para hombres: condones, abstinencia, etc.), y las mujeres no deben estar lactando.

El paciente debe comprender completamente el contenido del estudio, los procedimientos y los posibles riesgos y beneficios, y debe firmar el formulario de consentimiento informado. El paciente debe demostrar un buen cumplimiento y ser capaz de cooperar con el estudio y el seguimiento.

Fase IIa

1. La edad del participante debe ser de 18 años o más.
2. El participante debe haber sido diagnosticado con BTC (cáncer de vías biliares) positivo para HER2 localmente avanzado o metastásico confirmado por histología patológica o citología, y no debe haber recibido tratamiento de quimioterapia sistémica.
3. El participante debe tener al menos una lesión medible de acuerdo con los criterios RECIST 1.1, y la lesión medible no debe haber sido objeto de ningún tratamiento local (incluida la radioterapia local, la ablación y la terapia de intervención).
4. El estado funcional de ECOG debe ser 0 o 1 (consulte el Apéndice 3).

5. Durante la fase de selección, las funciones de los órganos del participante deben ser relativamente normales (límite superior de los valores normales según el rango del centro de estudio respectivo), lo que incluye:

   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 109/L
   • Hemoglobina (Hgb) ≥ 90 g/L
   • Recuento de plaquetas (PLT) ≥ 90 × 109/L
   • Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,0 × límite superior normal (ULN) o ≤ 5,0 × ULN para pacientes con metástasis hepática
   • Bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5 × LSN
   • Creatinina sérica (Cr) ≤ 1,5 × LSN, o aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min calculado según la fórmula de Cockcroft-Gault (consulte el Apéndice 2)
   • Todas las mujeres premenopáusicas y las mujeres dentro de los 12 meses posteriores a la menopausia deben tener una prueba de embarazo negativa.
   • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 50%.
   • Tiempo de protrombina o razón internacional normalizada ≤ 1,5 × ULN, a menos que el paciente esté recibiendo terapia anticoagulante.
6. El período de supervivencia esperado debe ser ≥ 3 meses.
7. El paciente debe aceptar usar al menos un método anticonceptivo médicamente aceptable durante el período de tratamiento del estudio y dentro de los 6 meses posteriores a la finalización del tratamiento del estudio (para mujeres: dispositivo intrauterino, anticonceptivos orales, condones, etc.; para hombres: condones, abstinencia). , etc.), y las mujeres no deben estar lactando.

El paciente debe comprender completamente el contenido del estudio, los procedimientos y los posibles riesgos y beneficios, y debe firmar el formulario de consentimiento informado. El paciente debe demostrar un buen cumplimiento y ser capaz de cooperar con el estudio y el seguimiento.

Criterio de exclusión:

Fase Ib

1. Reacción de hipersensibilidad conocida a cualquier anticuerpo monoclonal o antecedentes documentados de alergias a la gemcitabina o al cisplatino y sus componentes.
2. Tratamiento previo: (1) No recuperado de reacciones adversas causadas por tratamiento antitumoral previo a niveles normales (según CTCAE 5.0, toxicidad hematológica ≥ Grado 2, toxicidad no hematológica ≥ Grado 1), excluyendo toxicidades tardías inducidas por radiación consideradas irreversibles por el investigador como la alopecia y la pigmentación de la piel. (2) Pacientes que hayan recibido tratamiento con trastuzumab/pertuzumab y sus biosimilares (monoterapia, quimioterapia combinada, medicamentos ADC, anticuerpos biespecíficos, etc.) dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción. (3) Pacientes que hayan participado en otros ensayos clínicos dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción y hayan usado medicamentos en investigación durante este período. (4) Pacientes que hayan recibido previamente un tratamiento de régimen GC para la terapia antitumoral y experimentaron una recaída debido a la resistencia a los medicamentos.
3. Trasplante alogénico previo de células madre hematopoyéticas o trasplante de órgano sólido.
4. Procedimientos quirúrgicos dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción, y el investigador considera que la condición del paciente no se ha recuperado a un nivel que permita el inicio de este tratamiento de estudio (excluyendo biopsias diagnósticas previas y procedimientos de colocación de stent biliar/colangiografía transhepática percutánea realizados para aliviar el conducto biliar). obstrucción [PTBD]).
5. Vacunación con vacunas vivas dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción, o recepción de transfusión de sangre dentro de las 2 semanas.
6. Radioterapia distinta de la radioterapia ósea paliativa focal dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción.
7. Síntomas clínicos de metástasis en el sistema nervioso central dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción. Los pacientes con tratamiento previo para metástasis cerebrales o meníngeas pueden incluirse si la condición clínica es estable durante al menos 2 meses y la terapia con esteroides sistémicos (dosis > 10 mg/día de prednisona o equivalente) se ha interrumpido durante ≥ 4 semanas.
8. Hospitalización o incapacidad para someterse al tratamiento del estudio dentro de los 30 días anteriores a la aleatorización debido a la exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica u otras enfermedades respiratorias.
9. Candidatos a trasplante de hígado y pacientes que pueden someterse a un trasplante durante un período médicamente aceptable.
10. Exclusión de cánceres en etapa temprana (aparte de los tratados con intención curativa dentro de los 5 años antes de firmar el consentimiento informado), incluidos, entre otros, cáncer de cuello uterino in situ, cáncer de vejiga no invasivo superficial, carcinoma de células basales y carcinoma de células escamosas in situ, o tumores gastrointestinales limitados a la capa mucosa y ya resecados bajo endoscopia.
11. Presencia de enfermedades graves o mal controladas, que incluyen, entre otras: (1) infarto de miocardio, arritmias clínicamente significativas que requieren tratamiento, insuficiencia cardíaca congestiva, miocarditis y angina de pecho que ocurren dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción. (2) Infección por el virus de la hepatitis B (VHB) con ADN del VHB positivo (≥1,0×104 copias/ml o ≥2000 UI/ml), infección por el virus de la hepatitis C (VHC) con ARN del VHC positivo (>1,0×103 copias/mL o >100 IU/mL), y prueba positiva del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). (3) Tuberculosis activa (síntomas clínicos, hallazgos del examen físico o evidencia radiográfica de tuberculosis activa). (4) Enfermedades pulmonares graves y no controladas (neumonía infecciosa grave, enfermedad pulmonar intersticial, etc.) (≥ Grado 3 CTCAE). (5) Infección biliar no controlada. La obstrucción biliar debe aliviarse mediante drenaje biliar transhepático (PTBD) endoscópico o percutáneo. Los pacientes con obstrucción biliar deben tener un drenaje biliar suficiente y ninguna evidencia de infección en curso en el momento de la inscripción y en el Día 1 del Ciclo 1 sin tratamiento con antibióticos. (6) Infecciones graves de cualquier tipo que no estén controladas (≥ Grado 3 CTCAE). (7) Presencia de ascitis, derrame pleural o derrame pericárdico que requiera drenaje antes del primer tratamiento con el fármaco del estudio.

Presencia de otras condiciones consideradas inapropiadas para la participación en este estudio por el investigador.

Fase IIa

1. Reacción de hipersensibilidad conocida a cualquier anticuerpo monoclonal.
2. Antecedentes de alergia a gemcitabina o cisplatino y sus componentes.
3. Cirugía reciente dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción, con la condición del paciente considerada inadecuada para comenzar el tratamiento del estudio (excluyendo biopsias diagnósticas previas y drenaje biliar transhepático percutáneo PTBD para aliviar la obstrucción del conducto biliar).
4. Vacunación con cualquier vacuna viva dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción o recepción de transfusión de sangre dentro de las 2 semanas.
5. Radioterapia recibida dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción, excluida la radiación ósea focal paliativa.
6. Detección de metástasis del sistema nervioso central clínicamente sintomática dentro de las 4 semanas anteriores a la inscripción. Se permite el tratamiento previo para metástasis cerebrales o meníngeas si es clínicamente estable durante al menos 2 meses y se ha interrumpido la terapia con esteroides sistémicos (dosis > 10 mg/día de prednisona o equivalente) durante ≥ 4 semanas.
7. Hospitalización o incapacidad para iniciar el tratamiento del estudio debido a la exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica u otras enfermedades respiratorias dentro de los 30 días anteriores a la aleatorización.
8. Candidatos a trasplante de hígado y pacientes que son elegibles para el trasplante dentro de un marco de tiempo médicamente aceptable.
9. Exclusión de cánceres en etapa temprana tratados con intención curativa en los últimos 5 años o cánceres de la mucosa limitados a la mucosa gastroentérica y tratados mediante resección endoscópica.
10. Presencia de enfermedades graves o mal controladas, incluidas, entre otras: a) aparición de infarto de miocardio, arritmias cardíacas clínicamente significativas que requieren tratamiento, insuficiencia cardíaca congestiva, miocarditis o angina en los 6 meses anteriores a la inscripción; b) Infección por el virus de la hepatitis B (VHB) con ADN del VHB positivo (≥1,0×104 copias/ml o ≥2000 UI/ml), infección por el virus de la hepatitis C (VHC) con ARN del VHC positivo (>1,0×103 copias/ml o >100 UI/ml), o prueba positiva del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); c) tuberculosis activa (síntomas clínicos, hallazgos del examen físico o evidencia radiográfica de tuberculosis activa); d) enfermedad pulmonar grave y no controlada (neumonía infecciosa grave, enfermedad pulmonar intersticial, etc.) (≥CTCAE Grado 3); e) infección biliar no controlada. La obstrucción biliar debe aliviarse mediante la colocación de un stent o drenaje biliar transhepático percutáneo (PTBD). Los pacientes con obstrucción biliar deben tener un drenaje biliar adecuado, sin evidencia de infección en curso el día de la inscripción y el Día 1 del Ciclo 1, sin recibir tratamiento antibiótico; f) infecciones graves no controladas de cualquier tipo (≥CTCAE Grado 3); yg) presencia de ascitis, derrame pleural o derrame pericárdico que requiera drenaje antes del tratamiento inicial con el fármaco del estudio.

Otras condiciones consideradas inapropiadas para la participación en este estudio, según lo determine el investigador.