IAH0968 en association avec GC pour le traitement des tumeurs malignes avancées/métastatiques HER2-positives non résécables

Critère d'intégration:

Phase Ib

1. L'âge du participant doit être de 18 ans ou plus.
2. Le participant doit avoir reçu un diagnostic de tumeurs solides avancées HER2 positives qui ont échoué au traitement standard, comme confirmé par l'histologie pathologique ou la cytologie. L'échec du traitement standard est défini comme une progression de la maladie pendant ou après le dernier traitement, ou une incapacité à tolérer le traitement en raison d'une toxicité sévère (toxicité hématologique de grade ≥ 4 ou toxicité non hématologique de grade ≥ 3 après un traitement standard antérieur). La positivité HER2 est définie comme HER2-positive prouvée par coloration immunohistochimique (IHC) et/ou hybridation in situ par fluorescence (FISH). L'interprétation et les normes pour la positivité HER2 dans le cancer du sein suivront les lignes directrices actuelles sur le cancer du sein, et pour la positivité HER2 dans les cancers autres que le cancer du sein, les lignes directrices actuelles sur le cancer gastrique seront suivies (annexe 9).
3. Le régime GC est le traitement standard de première ligne pour le type spécifique de cancer (y compris le carcinome des voies urinaires, le NSCLC, le cancer du pancréas, le carcinome du nasopharynx, etc.).
4. Le participant doit avoir au moins une lésion mesurable selon les critères RECIST 1.1, et la lésion mesurable ne doit avoir subi aucun traitement local (y compris la radiothérapie locale, l'ablation et la thérapie d'intervention).
5. Le statut de performance ECOG doit être 0 ou 1 (voir l'annexe 3).

6. Pendant la phase de dépistage, les fonctions des organes du participant doivent être relativement normales (limite supérieure des valeurs normales basée sur la plage du centre d'étude respectif), y compris :

   • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 109/L
   • Hémoglobine (Hb) ≥ 90 g/L
   • Numération plaquettaire (PLT) ≥ 90 × 109/L
   • Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,0 × limite supérieure de la normale (LSN), ou ≤ 5,0 × LSN chez les patients présentant des métastases hépatiques
   • Bilirubine totale (TBIL) ≤ 1,5 × LSN
   • Créatinine sérique (Cr) ≤ 1,5 × LSN, ou clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min calculée selon la formule de Cockcroft-Gault (voir annexe 2)
   • Toutes les femmes préménopausées et les femmes dans les 12 mois suivant la ménopause devraient avoir un test de grossesse négatif.
   • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 %.
   • Temps de prothrombine ou rapport normalisé international ≤ 1,5 × LSN, sauf si le patient reçoit un traitement anticoagulant.

   Si le patient a reçu des facteurs de croissance plaquettaire et/ou des facteurs de stimulation des colonies de granulocytes avant les examens ci-dessus, une période de sevrage d'au moins 1 semaine est nécessaire.

7. La période de survie attendue doit être ≥ 3 mois.
8. Le patient doit accepter d'utiliser au moins une méthode contraceptive médicalement acceptable pendant la période de traitement à l'étude et dans les 6 mois suivant la fin du traitement à l'étude (pour les femmes : dispositif intra-utérin, contraceptifs oraux ou préservatifs, etc. ; pour les hommes : préservatifs, abstinence, etc.), et les patientes ne doivent pas allaiter.

Le patient doit avoir une compréhension complète du contenu de l'étude, des procédures et des risques et avantages potentiels, et doit signer le formulaire de consentement éclairé. Le patient doit démontrer une bonne observance et être capable de coopérer avec l'étude et le suivi.

Phase IIa

1. L'âge du participant doit être de 18 ans ou plus.
2. Le participant doit avoir reçu un diagnostic de BTC (cancer des voies biliaires) HER2 positif localement avancé ou métastatique confirmé par histologie pathologique ou cytologie, et ne doit pas avoir reçu de traitement de chimiothérapie systémique.
3. Le participant doit avoir au moins une lésion mesurable selon les critères RECIST 1.1, et la lésion mesurable ne doit avoir subi aucun traitement local (y compris la radiothérapie locale, l'ablation et la thérapie d'intervention).
4. Le statut de performance ECOG doit être 0 ou 1 (voir l'annexe 3).

5. Pendant la phase de dépistage, les fonctions des organes du participant doivent être relativement normales (limite supérieure des valeurs normales basée sur la plage du centre d'étude respectif), y compris :

   • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 109/L
   • Hémoglobine (Hb) ≥ 90 g/L
   • Numération plaquettaire (PLT) ≥ 90 × 109/L
   • Alanine aminotransférase (ALT) et aspartate aminotransférase (AST) ≤ 2,0 × limite supérieure de la normale (LSN), ou ≤ 5,0 × LSN chez les patients présentant des métastases hépatiques
   • Bilirubine totale (TBIL) ≤ 1,5 × LSN
   • Créatinine sérique (Cr) ≤ 1,5 × LSN, ou clairance de la créatinine ≥ 50 mL/min calculée selon la formule de Cockcroft-Gault (voir annexe 2)
   • Toutes les femmes préménopausées et les femmes dans les 12 mois suivant la ménopause devraient avoir un test de grossesse négatif.
   • Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 %.
   • Temps de prothrombine ou rapport normalisé international ≤ 1,5 × LSN, sauf si le patient reçoit un traitement anticoagulant.
6. La période de survie attendue doit être ≥ 3 mois.
7. Le patient doit accepter d'utiliser au moins une méthode contraceptive médicalement acceptable pendant la période de traitement à l'étude et dans les 6 mois suivant la fin du traitement à l'étude (pour les femmes : dispositif intra-utérin, contraceptifs oraux, préservatifs, etc. ; pour les hommes : préservatifs, abstinence , etc.), et les patientes ne doivent pas allaiter.

Le patient doit avoir une compréhension complète du contenu de l'étude, des procédures et des risques et avantages potentiels, et doit signer le formulaire de consentement éclairé. Le patient doit démontrer une bonne observance et être capable de coopérer avec l'étude et le suivi.

Critère d'exclusion:

Phase Ib

1. Réaction d'hypersensibilité connue à tout anticorps monoclonal ou antécédents documentés d'allergies à la gemcitabine ou au cisplatine et à ses composants.
2. Traitement antérieur : (1) Non récupéré des effets indésirables causés par un traitement antitumoral antérieur à des niveaux normaux (selon CTCAE 5.0, toxicité hématologique ≥ Grade 2, toxicité non hématologique ≥ Grade 1), à l'exclusion des toxicités tardives radio-induites considérées comme irréversibles par l'investigateur comme l'alopécie et la pigmentation de la peau. (2) Patients ayant reçu un traitement par trastuzumab/pertuzumab et leurs biosimilaires (monothérapie, chimiothérapie combinée, ADC, anticorps bispécifiques, etc.) dans les 4 semaines précédant l'inscription. (3) Patients ayant participé à d'autres essais cliniques dans les 4 semaines précédant l'inscription et ayant utilisé des médicaments expérimentaux pendant cette période. (4) Patients qui ont déjà reçu un traitement par GC pour un traitement antitumoral et qui ont connu une rechute en raison d'une résistance aux médicaments.
3. Antécédents de greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques ou de greffe d'organe solide.
4. Procédures chirurgicales dans les 4 semaines précédant l'inscription, et l'investigateur considère que l'état du patient ne s'est pas rétabli à un niveau permettant l'initiation de ce traitement à l'étude (à l'exclusion des biopsies diagnostiques antérieures et de la mise en place d'un stent biliaire/des procédures de drainage cholangiographique transhépatique percutané effectuées pour soulager les voies biliaires obstruction [PTBD]).
5. Vaccination avec des vaccins vivants dans les 4 semaines précédant l'inscription ou réception d'une transfusion sanguine dans les 2 semaines.
6. Radiothérapie autre que la radiothérapie osseuse palliative focale dans les 4 semaines précédant l'inscription.
7. Symptômes cliniques de métastases du système nerveux central dans les 4 semaines précédant l'inscription. Les patients ayant déjà été traités pour des métastases cérébrales ou méningées peuvent être inclus si l'état clinique est stable depuis au moins 2 mois et si la corticothérapie systémique (dose > 10 mg/jour de prednisone ou équivalent) a été interrompue pendant ≥ 4 semaines.
8. Hospitalisation ou incapacité à suivre le traitement de l'étude dans les 30 jours précédant la randomisation en raison d'une exacerbation d'une maladie pulmonaire obstructive chronique ou d'autres maladies respiratoires.
9. Les candidats à la greffe du foie et les patients qui peuvent subir une greffe pendant une période médicalement acceptable.
10. Exclusion des cancers à un stade précoce (autres que ceux traités avec une intention curative dans les 5 ans précédant la signature du consentement éclairé), y compris, mais sans s'y limiter, le cancer du col de l'utérus in situ, le cancer de la vessie superficiel non invasif, le carcinome basocellulaire et le carcinome épidermoïde in situ, ou des tumeurs gastro-intestinales limitées à la couche muqueuse et déjà réséquées sous endoscopie.
11. Présence de maladies graves ou mal contrôlées, y compris, mais sans s'y limiter : (1) infarctus du myocarde, arythmies cliniquement significatives nécessitant un traitement, insuffisance cardiaque congestive, myocardite et angine de poitrine survenant dans les 6 mois précédant l'inscription. (2) Infection par le virus de l'hépatite B (VHB) avec ADN VHB positif (≥1,0×104 copies/mL ou ≥ 2000 UI/mL), infection par le virus de l'hépatite C (VHC) avec ARN du VHC positif (> 1,0 × 103 copies/mL ou > 100 UI/mL) et test positif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). (3) Tuberculose active (symptômes cliniques, résultats de l'examen physique ou signes radiographiques de tuberculose active). (4) Maladies pulmonaires sévères et non contrôlées (pneumonie infectieuse sévère, pneumopathie interstitielle, etc.) (≥ Grade 3 CTCAE). (5) Infection biliaire non maîtrisée. L'obstruction biliaire doit être soulagée par un drainage biliaire transhépatique endoscopique ou percutané (PTBD). Les patients présentant une obstruction biliaire doivent avoir un drainage biliaire suffisant et aucun signe d'infection en cours au moment de l'inscription et au jour 1 du cycle 1 sans traitement antibiotique. (6) Infections sévères de tout type non contrôlées (≥ Grade 3 CTCAE). (7) Présence d'ascite, d'épanchement pleural ou d'épanchement péricardique nécessitant un drainage avant le premier traitement médicamenteux à l'étude.

Présence d'autres conditions considérées comme inappropriées pour la participation à cette étude par l'investigateur.

Phase IIa

1. Réaction d'hypersensibilité connue à tout anticorps monoclonal.
2. Antécédents d'allergie à la gemcitabine ou au cisplatine et à ses composants.
3. Chirurgie récente dans les 4 semaines précédant l'inscription, avec l'état du patient considéré comme inadéquat pour commencer le traitement de l'étude (à l'exclusion des biopsies diagnostiques antérieures et du drainage biliaire transhépatique percutané PTBD pour soulager l'obstruction des voies biliaires).
4. Vaccination avec des vaccins vivants dans les 4 semaines précédant l'inscription ou la réception d'une transfusion sanguine dans les 2 semaines.
5. Radiothérapie reçue dans les 4 semaines précédant l'inscription, à l'exclusion de la radiothérapie osseuse palliative focale.
6. Détection de métastases du système nerveux central cliniquement symptomatiques dans les 4 semaines précédant l'inscription. Un traitement antérieur pour les métastases cérébrales ou méningées est autorisé s'il est cliniquement stable depuis au moins 2 mois et si la corticothérapie systémique (dose > 10 mg/jour de prednisone ou équivalent) a été arrêtée pendant ≥ 4 semaines.
7. Hospitalisation ou incapacité à initier le traitement de l'étude en raison d'une exacerbation d'une maladie pulmonaire obstructive chronique ou d'autres maladies respiratoires dans les 30 jours précédant la randomisation.
8. Les candidats à la transplantation hépatique et les patients éligibles à la transplantation dans un délai médicalement acceptable.
9. Exclusion des cancers de stade précoce traités à visée curative depuis moins de 5 ans ou des cancers des muqueuses limités à la muqueuse gastro-entérique et traités par résection endoscopique.
10. Présence de maladies graves ou mal contrôlées, y compris, mais sans s'y limiter : a) survenue d'un infarctus du myocarde, d'arythmies cardiaques cliniquement significatives nécessitant un traitement, d'une insuffisance cardiaque congestive, d'une myocardite ou d'une angine de poitrine dans les 6 mois précédant l'inscription ; b) Infection par le virus de l'hépatite B (VHB) avec ADN VHB positif (≥1,0×104 copies/mL ou ≥ 2000 UI/mL), infection par le virus de l'hépatite C (VHC) avec ARN du VHC positif (> 1,0 × 103 copies/mL ou > 100 UI/mL), ou test positif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ; c) tuberculose active (symptômes cliniques, résultats de l'examen physique ou signes radiographiques de tuberculose active) ; d) maladie pulmonaire grave et non contrôlée (pneumonie infectieuse grave, pneumopathie interstitielle, etc.) (≥CTCAE Grade 3); e) infection biliaire non contrôlée. L'obstruction biliaire doit être soulagée par la mise en place d'un stent ou par un drainage biliaire transhépatique percutané (PTBD). Les patients présentant une obstruction biliaire doivent bénéficier d'un drainage biliaire adéquat, sans signe d'infection en cours le jour de l'inscription et le jour 1 du cycle 1, sans recevoir de traitement antibiotique ; f) infections graves non contrôlées de toute nature (≥CTCAE Grade 3) ; et g) présence d'ascite, d'épanchement pleural ou d'épanchement péricardique nécessitant un drainage avant le traitement médicamenteux initial de l'étude.

Autres conditions jugées inappropriées pour la participation à cette étude, telles que déterminées par l'investigateur.