IAH0968 в комбинации с ГК для лечения HER2-положительных неоперабельных распространенных/метастатических злокачественных опухолей

Критерии включения:

Фаза 1б

1. Возраст участника должен быть 18 лет и старше.
2. У участника должны были быть диагностированы HER2-позитивные солидные опухоли поздних стадий, которые не поддавались стандартному лечению, что подтверждается патологической гистологией или цитологией. Неэффективность стандартного лечения определяется как прогрессирование заболевания во время или после последнего лечения или неспособность переносить лечение из-за тяжелой токсичности (гематологическая токсичность ≥ 4 степени или негематологическая токсичность ≥ 3 степени после предшествующего стандартного лечения). HER2-позитивность определяется как подтвержденная HER2-позитивность с помощью иммуногистохимического (IHC) окрашивания и/или флуоресцентной гибридизации in situ (FISH). Интерпретация и стандарты для положительного результата на HER2 при раке молочной железы будут соответствовать текущим рекомендациям по раку молочной железы, а для положительного результата на HER2 при других видах рака, кроме рака молочной железы, будут применяться текущие рекомендации по раку желудка (Приложение 9).
3. Режим ГК является передовым стандартом лечения определенного типа рака (включая рак мочевыводящих путей, НМРЛ, рак поджелудочной железы, рак носоглотки и т. д.).
4. У участника должно быть по крайней мере одно измеримое поражение в соответствии с критериями RECIST 1.1, и измеримое поражение не должно подвергаться никакому местному лечению (включая местную лучевую терапию, аблацию и интервенционную терапию).
5. Статус производительности ECOG должен быть 0 или 1 (см. Приложение 3).

6. На этапе скрининга функции органов участника должны быть относительно нормальными (верхний предел нормальных значений, основанный на диапазоне соответствующего исследовательского центра), в том числе:

   • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 × 109/л
   • Гемоглобин (Hgb) ≥ 90 г/л
   • Количество тромбоцитов (PLT) ≥ 90 × 109/л
   • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,0 × верхняя граница нормы (ВГН) или ≤ 5,0 × ВГН для пациентов с метастазами в печень
   • Общий билирубин (ТБИЛ) ≤ 1,5 × ВГН
   • Креатинин сыворотки (Кр) ≤ 1,5 × ВГН или клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин, рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта (см. Приложение 2)
   • Все женщины в пременопаузе и женщины в течение 12 месяцев после менопаузы должны иметь отрицательный тест на беременность.
   • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50%.
   • Протромбиновое время или международное нормализованное отношение ≤ 1,5 × ВГН, если пациент не получает антикоагулянтную терапию.

   Если пациент получал факторы роста тромбоцитов и/или гранулоцитарные колониестимулирующие факторы до вышеуказанных исследований, требуется период вымывания не менее 1 недели.

7. Ожидаемый период выживания должен составлять ≥ 3 месяцев.
8. Пациент должен дать согласие на использование по крайней мере одного приемлемого с медицинской точки зрения метода контрацепции в течение периода исследуемого лечения и в течение 6 месяцев после окончания исследуемого лечения (для женщин: внутриматочная спираль, оральные контрацептивы или презервативы и т. д.; для мужчин: презервативы, абстиненция и др.), а пациентки не должны находиться в период лактации.

Пациент должен иметь полное представление о содержании исследования, процедурах, потенциальных рисках и преимуществах и должен подписать форму информированного согласия. Пациент должен продемонстрировать хорошее согласие и быть в состоянии сотрудничать с исследованием и последующим наблюдением.

Фаза IIа

1. Возраст участника должен быть 18 лет и старше.
2. У участника должен был быть диагностирован местно-распространенный или метастатический HER2-положительный BTC (рак желчных путей), подтвержденный патологической гистологией или цитологией, и он не должен был получать системную химиотерапию.
3. У участника должно быть по крайней мере одно измеримое поражение в соответствии с критериями RECIST 1.1, и измеримое поражение не должно подвергаться никакому местному лечению (включая местную лучевую терапию, аблацию и интервенционную терапию).
4. Статус производительности ECOG должен быть 0 или 1 (см. Приложение 3).

5. На этапе скрининга функции органов участника должны быть относительно нормальными (верхний предел нормальных значений, основанный на диапазоне соответствующего исследовательского центра), в том числе:

   • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 × 109/л
   • Гемоглобин (Hgb) ≥ 90 г/л
   • Количество тромбоцитов (PLT) ≥ 90 × 109/л
   • Аланинаминотрансфераза (АЛТ) и аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 2,0 × верхняя граница нормы (ВГН) или ≤ 5,0 × ВГН для пациентов с метастазами в печень
   • Общий билирубин (ТБИЛ) ≤ 1,5 × ВГН
   • Креатинин сыворотки (Кр) ≤ 1,5 × ВГН или клиренс креатинина ≥ 50 мл/мин, рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта (см. Приложение 2)
   • Все женщины в пременопаузе и женщины в течение 12 месяцев после менопаузы должны иметь отрицательный тест на беременность.
   • Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50%.
   • Протромбиновое время или международное нормализованное отношение ≤ 1,5 × ВГН, если пациент не получает антикоагулянтную терапию.
6. Ожидаемый период выживания должен составлять ≥ 3 месяцев.
7. Пациент должен дать согласие на использование как минимум одного приемлемого с медицинской точки зрения метода контрацепции в течение периода исследуемого лечения и в течение 6 месяцев после окончания исследуемого лечения (для женщин: внутриматочная спираль, оральные контрацептивы, презервативы и т. д.; для мужчин: презервативы, воздержание). и др.), а пациентки не должны быть в период лактации.

Пациент должен иметь полное представление о содержании исследования, процедурах, потенциальных рисках и преимуществах и должен подписать форму информированного согласия. Пациент должен продемонстрировать хорошее согласие и быть в состоянии сотрудничать с исследованием и последующим наблюдением.

Критерий исключения:

Фаза 1б

1. Известная реакция гиперчувствительности на любое моноклональное антитело или задокументированная история аллергии на гемцитабин или цисплатин и их компоненты.
2. Предшествующее лечение: (1) Не восстановились побочные реакции, вызванные предыдущим противоопухолевым лечением, до нормального уровня (в соответствии с CTCAE 5.0, гематологическая токсичность ≥ 2 степени, негематологическая токсичность ≥ 1 степени), за исключением лучевой поздней токсичности, считающейся необратимой. исследователя, таких как алопеция и пигментация кожи. (2) Пациенты, которые получали лечение трастузумабом/пертузумабом и их биоаналогами (монотерапия, комбинированная химиотерапия, препараты ADC, биспецифические антитела и т. д.) в течение 4 недель до включения в исследование. (3) Пациенты, участвовавшие в других клинических испытаниях в течение 4 недель до включения в исследование и принимавшие исследуемые препараты в течение этого периода. (4) Пациенты, которые ранее получали лечение по схеме ГК для противоопухолевой терапии и пережили рецидив из-за лекарственной устойчивости.
3. Предыдущая аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток или трансплантация паренхиматозных органов.
4. Хирургические процедуры в течение 4 недель до включения, и исследователь считает, что состояние пациента не восстановилось до уровня, позволяющего начать это исследуемое лечение (исключая предыдущие диагностические биопсии и установку билиарного стента/чрескожные чреспеченочные холангиографические дренирующие процедуры, выполненные для разгрузки желчных протоков) обструкция [PTBD]).
5. Вакцинация живыми вакцинами в течение 4 недель до зачисления или получение переливания крови в течение 2 недель.
6. Лучевая терапия, кроме фокальной паллиативной лучевой терапии костей, в течение 4 недель до включения в исследование.
7. Клинические симптомы метастазирования в центральную нервную систему в течение 4 недель до включения в исследование. Пациенты с предшествующим лечением метастазов в головной мозг или мозговые оболочки могут быть включены, если клиническое состояние стабильно в течение как минимум 2 месяцев, а системная стероидная терапия (доза преднизолона > 10 мг/день или эквивалент) была прекращена на ≥ 4 недель.
8. Госпитализация или невозможность пройти исследуемое лечение в течение 30 дней до рандомизации из-за обострения хронической обструктивной болезни легких или других респираторных заболеваний.
9. Кандидаты на трансплантацию печени и пациенты, которые могут пройти трансплантацию в течение допустимого с медицинской точки зрения периода.
10. Исключение рака на ранней стадии (кроме тех, которые лечились с лечебной целью в течение 5 лет до подписания информированного согласия), включая, помимо прочего, рак шейки матки in situ, поверхностный неинвазивный рак мочевого пузыря, базально-клеточную карциному и плоскоклеточный рак in situ, или опухоли желудочно-кишечного тракта, ограниченные слоем слизистой оболочки и уже удаленные при эндоскопии.
11. Наличие тяжелых или плохо контролируемых заболеваний, включая, помимо прочего: (1) инфаркт миокарда, клинически значимые аритмии, требующие лечения, застойную сердечную недостаточность, миокардит и стенокардию, возникшие в течение 6 месяцев до включения в исследование. (2) Инфицирование вирусом гепатита B (HBV) с положительной ДНК HBV (≥1,0×104 копий/мл или ≥2000 МЕ/мл), инфицирование вирусом гепатита С (ВГС) с положительной РНК ВГС (>1,0×103 копий/мл или >100 МЕ/мл) и положительный тест на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). (3) Активный туберкулез (клинические симптомы, результаты физикального обследования или рентгенологические признаки активного туберкулеза). (4) Тяжелые и неконтролируемые легочные заболевания (тяжелая инфекционная пневмония, интерстициальное заболевание легких и т. д.) (≥ 3 степени CTCAE). (5) Неконтролируемая билиарная инфекция. Билиарная обструкция должна быть устранена путем эндоскопического или чрескожного чреспеченочного дренирования желчи (ЧТБД). Пациенты с билиарной обструкцией должны иметь достаточный билиарный дренаж и отсутствие признаков продолжающейся инфекции на момент включения и в 1-й день 1-го цикла без лечения антибиотиками. (6) Тяжелые инфекции любого типа, неконтролируемые (≥ 3 степени CTCAE). (7) Наличие асцита, плеврального выпота или перикардиального выпота, требующих дренирования до первого лечения исследуемым лекарственным средством.

Наличие других условий, которые исследователь считает неприемлемыми для участия в данном исследовании.

Фаза IIа

1. Известная реакция гиперчувствительности на любое моноклональное антитело.
2. Аллергия на гемцитабин или цисплатин и их компоненты в анамнезе.
3. Недавняя хирургическая операция в течение 4 недель до включения в исследование, при этом состояние пациента считалось неадекватным для начала исследуемого лечения (за исключением предшествующих диагностических биопсий и чрескожного чреспеченочного дренирования желчных протоков PTBD для устранения обструкции желчных протоков).
4. Вакцинация любыми живыми вакцинами в течение 4 недель до зачисления или получение гемотрансфузии в течение 2 недель.
5. Лучевая терапия, полученная в течение 4 недель до включения в исследование, за исключением фокального паллиативного облучения костей.
6. Обнаружение метастазов в центральной нервной системе с клиническими симптомами в течение 4 недель до включения в исследование. Предварительное лечение метастазов в головной мозг или оболочки мозговых оболочек допускается, если пациент клинически стабилен в течение как минимум 2 месяцев и прекратил системную стероидную терапию (доза преднизолона > 10 мг/день или эквивалент) в течение ≥4 недель.
7. Госпитализация или невозможность начать исследуемое лечение из-за обострения хронической обструктивной болезни легких или других респираторных заболеваний в течение 30 дней до рандомизации.
8. Кандидаты на трансплантацию печени и пациенты, которые имеют право на трансплантацию в приемлемые с медицинской точки зрения сроки.
9. Исключение рака ранней стадии, леченного с лечебной целью в течение последних 5 лет, или рака слизистой оболочки, ограниченного слизистой оболочкой желудочно-кишечного тракта и леченного эндоскопической резекцией.
10. Наличие тяжелых или плохо контролируемых заболеваний, включая, помимо прочего: а) возникновение инфаркта миокарда, клинически значимых сердечных аритмий, требующих лечения, застойной сердечной недостаточности, миокардита или стенокардии в течение 6 месяцев до включения в исследование; б) Инфицирование вирусом гепатита В (ВГВ) с положительной ДНК ВГВ (≥1,0×104 копий/мл или ≥2000 МЕ/мл), инфицирование вирусом гепатита С (ВГС) с положительной РНК ВГС (>1,0×103 копий/мл или >100 МЕ/мл) или положительный тест на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ); в) активный туберкулез (клинические симптомы, данные физикального обследования или рентгенологические признаки активного туберкулеза); г) тяжелое и неконтролируемое заболевание легких (тяжелая инфекционная пневмония, интерстициальное заболевание легких и др.) (≥CTCAE Grade 3); д) неконтролируемая билиарная инфекция. Билиарная обструкция должна быть устранена путем установки стента или чрескожного чреспеченочного желчного дренажа (ЧТБД). У пациентов с билиарной обструкцией должен быть адекватный билиарный дренаж, без признаков продолжающейся инфекции в день включения и в 1-й день цикла 1, без лечения антибиотиками; f) неконтролируемые тяжелые инфекции любого типа (≥CTCAE Grade 3); и g) наличие асцита, плеврального выпота или перикардиального выпота, требующих дренирования до начала лечения исследуемым лекарственным средством.

Другие условия, признанные исследователем неприемлемыми для участия в данном исследовании.