IAH0968 w połączeniu z GC w leczeniu HER2-dodatnich nieoperacyjnych zaawansowanych/przerzutowych nowotworów złośliwych

Kryteria przyjęcia:

Faza Ib

1. Wiek uczestnika powinien mieć ukończone 18 lat.
2. U uczestnika powinien być zdiagnozowany HER2-dodatni zaawansowany guz lity, którego standardowe leczenie nie powiodło się, co zostało potwierdzone badaniem histopatologicznym lub cytologicznym. Niepowodzenie standardowego leczenia definiuje się jako progresję choroby w trakcie lub po ostatnim leczeniu lub nietolerancję leczenia z powodu ciężkiej toksyczności (toksyczność hematologiczna stopnia ≥ 4 lub toksyczność niehematologiczna stopnia ≥ 3 po uprzednim standardowym leczeniu). HER2-dodatni jest definiowany jako HER2-dodatni potwierdzony przez barwienie immunohistochemiczne (IHC) i/lub fluorescencyjną hybrydyzację in situ (FISH). Interpretacja i standardy dla dodatniego wyniku HER2 w raku piersi będą zgodne z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi raka piersi, a dla pozytywnego wyniku HER2 w przypadku raka innego niż rak piersi będą zgodne z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi raka żołądka (Załącznik 9).
3. Schemat GC jest standardowym leczeniem pierwszego rzutu dla określonego typu raka (w tym raka dróg moczowych, NSCLC, raka trzustki, raka nosogardła itp.).
4. Uczestnik powinien mieć co najmniej jedną mierzalną zmianę zgodnie z kryteriami RECIST 1.1, a mierzalna zmiana nie powinna być poddawana żadnemu miejscowemu leczeniu (w tym miejscowej radioterapii, ablacji i terapii interwencyjnej).
5. Stan sprawności ECOG powinien wynosić 0 lub 1 (patrz Załącznik 3).

6. Podczas fazy przesiewowej funkcje narządów uczestnika powinny być stosunkowo normalne (górna granica normalnych wartości w oparciu o zakres odpowiedniego ośrodka badawczego), w tym:

   • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 109/l
   • Hemoglobina (Hgb) ≥ 90 g/L
   • Liczba płytek krwi (PLT) ≥ 90 × 109/l
   • Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) ≤ 2,0 × górna granica normy (GGN) lub ≤ 5,0 × GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby
   • Bilirubina całkowita (TBIL) ≤ 1,5 × GGN
   • Stężenie kreatyniny (Cr) w surowicy ≤ 1,5 × GGN lub klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min obliczony według wzoru Cockcrofta-Gaulta (patrz Załącznik 2)
   • Wszystkie kobiety przed menopauzą i kobiety w ciągu 12 miesięcy od menopauzy powinny mieć negatywny wynik testu ciążowego.
   • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 50%.
   • Czas protrombinowy lub międzynarodowy współczynnik znormalizowany ≤ 1,5 × GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe.

   Jeśli pacjent otrzymał czynniki wzrostu płytek krwi i/lub czynniki stymulujące tworzenie kolonii granulocytów przed powyższymi badaniami, wymagany jest okres wypłukiwania co najmniej 1 tydzień.

7. Przewidywany czas przeżycia powinien wynosić ≥ 3 miesiące.
8. Pacjentka powinna wyrazić zgodę na stosowanie co najmniej jednej medycznie dopuszczalnej metody antykoncepcji w okresie leczenia w ramach badania oraz w ciągu 6 miesięcy po zakończeniu badania (w przypadku kobiet: wkładka wewnątrzmaciczna, doustne środki antykoncepcyjne lub prezerwatywy itp.; w przypadku mężczyzn: prezerwatywy, abstynencja itp.), a pacjentki nie powinny być w okresie laktacji.

Pacjent powinien w pełni rozumieć treść badania, procedury oraz potencjalne ryzyko i korzyści oraz powinien podpisać formularz świadomej zgody. Pacjent powinien wykazywać dobrą zgodność i być w stanie współpracować podczas badania i obserwacji.

Faza IIa

1. Wiek uczestnika powinien mieć ukończone 18 lat.
2. U uczestnika powinien być zdiagnozowany miejscowo zaawansowany lub przerzutowy HER2-dodatni BTC (rak dróg żółciowych) potwierdzony badaniem histologicznym lub cytologicznym i nie powinien otrzymać systemowej chemioterapii.
3. Uczestnik powinien mieć co najmniej jedną mierzalną zmianę zgodnie z kryteriami RECIST 1.1, a mierzalna zmiana nie powinna być poddawana żadnemu miejscowemu leczeniu (w tym miejscowej radioterapii, ablacji i terapii interwencyjnej).
4. Stan sprawności ECOG powinien wynosić 0 lub 1 (patrz Załącznik 3).

5. Podczas fazy przesiewowej funkcje narządów uczestnika powinny być stosunkowo normalne (górna granica normalnych wartości w oparciu o zakres odpowiedniego ośrodka badawczego), w tym:

   • Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 109/l
   • Hemoglobina (Hgb) ≥ 90 g/L
   • Liczba płytek krwi (PLT) ≥ 90 × 109/l
   • Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) ≤ 2,0 × górna granica normy (GGN) lub ≤ 5,0 × GGN u pacjentów z przerzutami do wątroby
   • Bilirubina całkowita (TBIL) ≤ 1,5 × GGN
   • Stężenie kreatyniny (Cr) w surowicy ≤ 1,5 × GGN lub klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min obliczony według wzoru Cockcrofta-Gaulta (patrz Załącznik 2)
   • Wszystkie kobiety przed menopauzą i kobiety w ciągu 12 miesięcy od menopauzy powinny mieć negatywny wynik testu ciążowego.
   • Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) ≥ 50%.
   • Czas protrombinowy lub międzynarodowy współczynnik znormalizowany ≤ 1,5 × GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe.
6. Przewidywany czas przeżycia powinien wynosić ≥ 3 miesiące.
7. Pacjentka powinna wyrazić zgodę na stosowanie co najmniej jednej medycznie akceptowalnej metody antykoncepcji w okresie leczenia w ramach badania oraz w ciągu 6 miesięcy po zakończeniu leczenia w ramach badania (dla kobiet: wkładka wewnątrzmaciczna, doustne środki antykoncepcyjne, prezerwatywy itp.; dla mężczyzn: prezerwatywy, abstynencja) itp.), a pacjentki nie powinny być w okresie laktacji.

Pacjent powinien w pełni rozumieć treść badania, procedury oraz potencjalne ryzyko i korzyści oraz powinien podpisać formularz świadomej zgody. Pacjent powinien wykazywać dobrą zgodność i być w stanie współpracować podczas badania i obserwacji.

Kryteria wyłączenia:

Faza Ib

1. Znana reakcja nadwrażliwości na jakiekolwiek przeciwciało monoklonalne lub udokumentowana historia alergii na gemcytabinę lub cisplatynę i ich składniki.
2. Poprzednie leczenie: (1) Brak powrotu do normalnego poziomu działań niepożądanych spowodowanych wcześniejszym leczeniem przeciwnowotworowym (zgodnie z CTCAE 5.0, toksyczność hematologiczna ≥ stopnia 2, toksyczność niehematologiczna ≥ stopnia 1), z wyłączeniem późnej toksyczności wywołanej promieniowaniem uważanej za nieodwracalną przez badacza, takie jak łysienie i pigmentacja skóry. (2) Pacjenci, którzy otrzymywali leczenie trastuzumabem/pertuzumabem i ich lekami biopodobnymi (monoterapia, chemioterapia skojarzona, leki ADC, przeciwciała bispecyficzne itp.) w ciągu 4 tygodni przed włączeniem. (3) Pacjenci, którzy brali udział w innych badaniach klinicznych w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania i stosowali badane leki w tym okresie. (4) Pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali schemat GC w leczeniu przeciwnowotworowym i doświadczyli nawrotu choroby z powodu lekooporności.
3. Przebyty allogeniczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych lub przeszczep narządu miąższowego.
4. Zabiegi chirurgiczne w ciągu 4 tygodni przed włączeniem, a badacz uzna, że ​​stan pacjenta nie powrócił do poziomu umożliwiającego rozpoczęcie tego badania (z wyłączeniem wcześniejszych biopsji diagnostycznych i wszczepienia stentu do dróg żółciowych/zabiegów przezskórnego przezwątrobowego drenażu cholangiograficznego wykonanych w celu odciążenia dróg żółciowych) przeszkoda [PTBD]).
5. Szczepienie żywymi szczepionkami w ciągu 4 tygodni przed włączeniem lub otrzymanie transfuzji krwi w ciągu 2 tygodni.
6. Radioterapia inna niż ogniskowa paliatywna radioterapia kości w ciągu 4 tygodni przed włączeniem.
7. Objawy kliniczne przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego w ciągu 4 tygodni przed włączeniem. Pacjenci, u których wcześniej leczono przerzuty do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych, mogą zostać włączeni do badania, jeśli stan kliniczny jest stabilny przez co najmniej 2 miesiące, a ogólnoustrojowa terapia steroidowa (dawka > 10 mg/dobę prednizonu lub równoważna) została przerwana na ≥ 4 tygodnie.
8. Hospitalizacja lub niemożność poddania się badanemu leczeniu w ciągu 30 dni przed randomizacją z powodu zaostrzenia przewlekłej obturacyjnej choroby płuc lub innych chorób układu oddechowego.
9. Kandydaci do przeszczepu wątroby i pacjenci, którzy mogą zostać poddani przeszczepowi w okresie akceptowalnym z medycznego punktu widzenia.
10. wykluczenie raków we wczesnym stadium (innych niż leczonych z zamiarem wyleczenia w ciągu 5 lat przed podpisaniem świadomej zgody), w tym między innymi raka szyjki macicy in situ, powierzchownego nieinwazyjnego raka pęcherza moczowego, raka podstawnokomórkowego i płaskonabłonkowego in situ, lub guzy żołądkowo-jelitowe ograniczone do warstwy śluzówki i już usunięte podczas endoskopii.
11. Obecność ciężkich lub źle kontrolowanych chorób, w tym między innymi: (1) zawał mięśnia sercowego, klinicznie istotne zaburzenia rytmu wymagające leczenia, zastoinowa niewydolność serca, zapalenie mięśnia sercowego i dusznica bolesna występujące w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem. (2) Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) z dodatnim DNA HBV (≥1,0 × 104 kopii/ml lub ≥2000 IU/ml), zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) z dodatnim HCV RNA (>1,0×103 kopii/ml lub >100 j.m./ml) oraz pozytywny wynik testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV). (3) Czynna gruźlica (objawy kliniczne, wyniki badania fizykalnego lub radiologiczne dowody czynnej gruźlicy). (4) Ciężkie i niekontrolowane choroby płuc (ciężkie zakaźne zapalenie płuc, śródmiąższowa choroba płuc itp.) (≥ stopnia 3 wg CTCAE). (5) Niekontrolowana infekcja dróg żółciowych. Niedrożność dróg żółciowych należy usunąć przez endoskopowy lub przezskórny przezwątrobowy drenaż żółciowy (PTBD). Pacjenci z niedrożnością dróg żółciowych powinni mieć wystarczający drenaż dróg żółciowych i brak objawów trwającej infekcji w momencie włączenia do badania oraz w 1. dniu cyklu 1. bez antybiotykoterapii. (6) Ciężkie infekcje dowolnego typu, które są niekontrolowane (≥ stopnia 3 CTCAE). (7) Obecność wodobrzusza, wysięku opłucnowego lub wysięku osierdziowego wymagającego drenażu przed pierwszym leczeniem badanym lekiem.

Obecność innych warunków uznanych przez badacza za nieodpowiednie do udziału w tym badaniu.

Faza IIa

1. Znana reakcja nadwrażliwości na jakiekolwiek przeciwciało monoklonalne.
2. Historia alergii na gemcytabinę lub cisplatynę i ich składniki.
3. Niedawna operacja w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania, przy czym stan pacjenta został uznany za nieodpowiedni do rozpoczęcia leczenia w ramach badania (z wyłączeniem wcześniejszych biopsji diagnostycznych i przezskórnego przezwątrobowego drenażu dróg żółciowych PTBD w celu złagodzenia niedrożności dróg żółciowych).
4. Szczepienie żywymi szczepionkami w ciągu 4 tygodni przed włączeniem lub otrzymanie transfuzji krwi w ciągu 2 tygodni.
5. Radioterapia otrzymana w ciągu 4 tygodni przed włączeniem do badania, z wyłączeniem ogniskowej paliatywnej radioterapii kości.
6. Wykrycie klinicznie objawowych przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego w ciągu 4 tygodni przed włączeniem. Wcześniejsze leczenie przerzutów do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych jest dozwolone, jeśli stan kliniczny jest stabilny przez co najmniej 2 miesiące i zaprzestano ogólnoustrojowej terapii steroidowej (dawka >10 mg/dobę prednizonu lub równoważna) przez ≥4 tygodnie.
7. Hospitalizacja lub niemożność rozpoczęcia leczenia w ramach badania z powodu zaostrzenia przewlekłej obturacyjnej choroby płuc lub innych chorób układu oddechowego w ciągu 30 dni przed randomizacją.
8. Kandydaci do przeszczepu wątroby i pacjenci, którzy kwalifikują się do przeszczepu w ramach medycznie akceptowalnych ram czasowych.
9. Wykluczenie raków we wczesnym stadium leczonych z zamiarem wyleczenia w ciągu ostatnich 5 lat lub raków błony śluzowej ograniczonych do błony śluzowej żołądka i jelit leczonych resekcją endoskopową.
10. Obecność ciężkich lub słabo kontrolowanych chorób, w tym między innymi: a) wystąpienie zawału mięśnia sercowego, istotnych klinicznie zaburzeń rytmu serca wymagających leczenia, zastoinowej niewydolności serca, zapalenia mięśnia sercowego lub dusznicy bolesnej w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem; b) Zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) z dodatnim DNA HBV (≥1,0 × 104 kopii/ml lub ≥2000 IU/ml), zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) z dodatnim HCV RNA (>1,0×103 kopii/ml lub >100 IU/ml) lub pozytywny wynik testu na obecność ludzkiego wirusa upośledzenia odporności (HIV); c) czynna gruźlica (objawy kliniczne, wyniki badania fizykalnego lub radiologiczne dowody czynnej gruźlicy); d) ciężka i niekontrolowana choroba płuc (ciężkie zakaźne zapalenie płuc, śródmiąższowa choroba płuc itp.) (stopień 3 wg CTCAE); e) niekontrolowane zakażenie dróg żółciowych. Niedrożność dróg żółciowych należy złagodzić przez umieszczenie stentu lub przezskórny przezwątrobowy drenaż żółciowy (PTBD). Pacjenci z niedrożnością dróg żółciowych powinni mieć zapewniony odpowiedni drenaż dróg żółciowych, bez oznak toczącej się infekcji w dniu włączenia do badania iw 1. dniu cyklu 1., bez leczenia antybiotykami; f) niekontrolowane ciężkie infekcje dowolnego rodzaju (stopień ≥CTCAE 3); oraz g) obecność wodobrzusza, wysięku opłucnowego lub wysięku osierdziowego wymagającego drenażu przed początkowym leczeniem badanym lekiem.

Inne warunki uznane za nieodpowiednie do udziału w tym badaniu, określone przez badacza.