IAH0968 in Kombination mit GC zur Behandlung von HER2-positiven inoperablen fortgeschrittenen/metastasierten bösartigen Tumoren

Einschlusskriterien:

Phase Ib

1. Das Alter des Teilnehmers sollte 18 Jahre oder älter sein.
2. Bei der Teilnehmerin sollten HER2-positive fortgeschrittene solide Tumoren diagnostiziert worden sein, bei denen die Standardbehandlung versagt hat, was durch pathologische Histologie oder Zytologie bestätigt wurde. Ein Standardbehandlungsversagen ist definiert als Krankheitsprogression während oder nach der letzten Behandlung oder als Unfähigkeit, die Behandlung aufgrund schwerer Toxizität zu tolerieren (hämatologische Toxizität Grad ≥ 4 oder nichthämatologische Toxizität Grad ≥ 3 nach vorheriger Standardbehandlung). HER2-Positivität ist definiert als nachgewiesenes HER2-Positiv durch immunhistochemische (IHC) Färbung und/oder Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH). Die Interpretation und die Standards für die HER2-Positivität bei Brustkrebs richten sich nach den aktuellen Richtlinien für Brustkrebs, und für die HER2-Positivität bei anderen Krebsarten als Brustkrebs werden die aktuellen Leitlinien für Magenkrebs befolgt (Anhang 9).
3. Das GC-Regime ist die Standardbehandlung der ersten Wahl für die jeweilige Krebsart (einschließlich Harnwegskarzinom, NSCLC, Bauchspeicheldrüsenkrebs, Nasopharynxkarzinom usw.).
4. Der Teilnehmer sollte mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST 1.1-Kriterien haben und die messbare Läsion sollte keiner lokalen Behandlung unterzogen worden sein (einschließlich lokaler Strahlentherapie, Ablation und Interventionstherapie).
5. Der ECOG-Leistungsstatus sollte 0 oder 1 sein (siehe Anhang 3).

6. Während der Screening-Phase sollten die Organfunktionen des Teilnehmers relativ normal sein (Obergrenze der Normalwerte basierend auf dem Bereich des jeweiligen Studienzentrums), einschließlich:

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 109/L
   • Hämoglobin (Hgb) ≥ 90 g/L
   • Thrombozytenzahl (PLT) ≥ 90 × 109/L
   • Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2,0 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder ≤ 5,0 × ULN für Patienten mit Lebermetastasen
   • Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × ULN
   • Serumkreatinin (Cr) ≤ 1,5 × ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel (siehe Anhang 2)
   • Alle Frauen vor der Menopause und Frauen innerhalb von 12 Monaten nach der Menopause sollten einen negativen Schwangerschaftstest haben.
   • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 %.
   • Prothrombinzeit oder international normalisiertes Verhältnis ≤ 1,5 × ULN, es sei denn, der Patient erhält eine gerinnungshemmende Therapie.

   Wenn der Patient vor den oben genannten Untersuchungen Thrombozytenwachstumsfaktoren und/oder Granulozytenkolonie-stimulierende Faktoren erhalten hat, ist eine Auswaschphase von mindestens 1 Woche erforderlich.

7. Die erwartete Überlebenszeit sollte ≥ 3 Monate betragen.
8. Der Patient sollte zustimmen, während des Studienbehandlungszeitraums und innerhalb von 6 Monaten nach Ende der Studienbehandlung mindestens eine medizinisch akzeptable Verhütungsmethode anzuwenden (für Frauen: Intrauterinpessar, orale Kontrazeptiva oder Kondome usw.; für Männer: Kondome, Abstinenz usw.) und weibliche Patienten sollten nicht stillen.

Der Patient sollte den Inhalt der Studie, die Verfahren sowie die potenziellen Risiken und Vorteile vollständig verstehen und die Einverständniserklärung unterzeichnen. Der Patient sollte eine gute Compliance zeigen und in der Lage sein, an der Studie und der Nachsorge mitzuarbeiten.

Phase IIa

1. Das Alter des Teilnehmers sollte 18 Jahre oder älter sein.
2. Bei dem Teilnehmer sollte eine lokal fortgeschrittene oder metastasierte HER2-positive BTC (Gallengangskrebs) diagnostiziert worden sein, die durch pathologische Histologie oder Zytologie bestätigt wurde, und er sollte keine systemische Chemotherapie erhalten haben.
3. Der Teilnehmer sollte mindestens eine messbare Läsion gemäß RECIST 1.1-Kriterien haben und die messbare Läsion sollte keiner lokalen Behandlung unterzogen worden sein (einschließlich lokaler Strahlentherapie, Ablation und Interventionstherapie).
4. Der ECOG-Leistungsstatus sollte 0 oder 1 sein (siehe Anhang 3).

5. Während der Screening-Phase sollten die Organfunktionen des Teilnehmers relativ normal sein (Obergrenze der Normalwerte basierend auf dem Bereich des jeweiligen Studienzentrums), einschließlich:

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 × 109/L
   • Hämoglobin (Hgb) ≥ 90 g/L
   • Thrombozytenzahl (PLT) ≥ 90 × 109/L
   • Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 2,0 × Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder ≤ 5,0 × ULN für Patienten mit Lebermetastasen
   • Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × ULN
   • Serumkreatinin (Cr) ≤ 1,5 × ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel (siehe Anhang 2)
   • Alle Frauen vor der Menopause und Frauen innerhalb von 12 Monaten nach der Menopause sollten einen negativen Schwangerschaftstest haben.
   • Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 %.
   • Prothrombinzeit oder international normalisiertes Verhältnis ≤ 1,5 × ULN, es sei denn, der Patient erhält eine gerinnungshemmende Therapie.
6. Die erwartete Überlebenszeit sollte ≥ 3 Monate betragen.
7. Der Patient sollte zustimmen, während des Studienbehandlungszeitraums und innerhalb von 6 Monaten nach Ende der Studienbehandlung mindestens eine medizinisch akzeptable Verhütungsmethode anzuwenden (für Frauen: Intrauterinpessar, orale Kontrazeptiva, Kondome usw.; für Männer: Kondome, Abstinenz). usw.) und weibliche Patienten sollten nicht stillen.

Der Patient sollte den Inhalt der Studie, die Verfahren sowie die potenziellen Risiken und Vorteile vollständig verstehen und die Einverständniserklärung unterzeichnen. Der Patient sollte eine gute Compliance zeigen und in der Lage sein, an der Studie und der Nachsorge mitzuarbeiten.

Ausschlusskriterien:

Phase Ib

1. Bekannte Überempfindlichkeitsreaktion auf einen monoklonalen Antikörper oder eine dokumentierte Vorgeschichte von Allergien gegen Gemcitabin oder Cisplatin und seine Bestandteile.
2. Vorherige Behandlung: (1) Keine Genesung von Nebenwirkungen, die durch eine vorherige Antitumorbehandlung verursacht wurden, auf normale Werte (gemäß CTCAE 5.0, hämatologische Toxizität ≥ Grad 2, nicht-hämatologische Toxizität ≥ Grad 1), ausgenommen strahleninduzierte Spättoxizitäten, die als irreversibel gelten vom Untersucher wie Alopezie und Hautpigmentierung. (2) Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung eine Behandlung mit Trastuzumab/Pertuzumab und ihren Biosimilars (Monotherapie, Kombinationschemotherapie, ADC-Medikamente, bispezifische Antikörper usw.) erhalten haben. (3) Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung an anderen klinischen Studien teilgenommen und in diesem Zeitraum Prüfpräparate eingenommen haben. (4) Patienten, die zuvor eine GC-Behandlung zur Antitumortherapie erhalten hatten und bei denen es aufgrund von Arzneimittelresistenzen zu einem Rückfall kam.
3. Vorherige allogene hämatopoetische Stammzelltransplantation oder Organtransplantation.
4. Chirurgische Eingriffe innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung und der Prüfarzt ist der Ansicht, dass sich der Zustand des Patienten nicht auf ein Niveau erholt hat, das den Beginn dieser Studienbehandlung ermöglicht (ausgenommen frühere diagnostische Biopsien und Gallenstentplatzierung/perkutane transhepatische cholangiographische Drainageverfahren zur Entlastung des Gallengangs). Obstruktion [PTBD]).
5. Impfung mit Lebendimpfstoffen innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung oder Erhalt einer Bluttransfusion innerhalb von 2 Wochen.
6. Andere Strahlentherapie als fokale palliative Knochenstrahlentherapie innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung.
7. Klinische Symptome einer Metastasierung des Zentralnervensystems innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung. Patienten mit vorheriger Behandlung von Hirn- oder Hirnhautmetastasen können eingeschlossen werden, wenn der klinische Zustand seit mindestens 2 Monaten stabil ist und die systemische Steroidtherapie (Dosis > 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) seit ≥ 4 Wochen abgesetzt wurde.
8. Krankenhausaufenthalt oder Unfähigkeit, sich innerhalb von 30 Tagen vor der Randomisierung einer Studienbehandlung zu unterziehen, aufgrund einer Verschlimmerung einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung oder anderer Atemwegserkrankungen.
9. Kandidaten für eine Lebertransplantation und Patienten, die sich innerhalb eines medizinisch akzeptablen Zeitraums einer Transplantation unterziehen können.
10. Ausschluss von Krebserkrankungen im Frühstadium (außer denen, die innerhalb von 5 Jahren vor Unterzeichnung der Einverständniserklärung mit kurativer Absicht behandelt wurden), einschließlich, aber nicht beschränkt auf In-situ-Gebärmutterhalskrebs, oberflächlicher nichtinvasiver Blasenkrebs, Basalzellkarzinom und In-situ-Plattenepithelkarzinom, oder gastrointestinale Tumoren, die auf die Schleimhautschicht beschränkt sind und bereits endoskopisch reseziert wurden.
11. Vorliegen schwerer oder schlecht kontrollierter Krankheiten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: (1) Myokardinfarkt, klinisch signifikante behandlungsbedürftige Arrhythmien, Herzinsuffizienz, Myokarditis und Angina pectoris, die innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung auftreten. (2) Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion mit positiver HBV-DNA (≥1,0×104). Kopien/ml oder ≥2000 IU/ml), Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion mit positiver HCV-RNA (>1,0×103). Kopien/ml oder >100 IU/ml) und positiver HIV-Test (Human Immunodeficiency Virus). (3) Aktive Tuberkulose (klinische Symptome, Befunde einer körperlichen Untersuchung oder radiologischer Nachweis einer aktiven Tuberkulose). (4) Schwere und unkontrollierte Lungenerkrankungen (schwere infektiöse Lungenentzündung, interstitielle Lungenerkrankung usw.) (≥ Grad 3 CTCAE). (5) Unkontrollierte Galleninfektion. Eine Gallenstauung sollte durch eine endoskopische oder perkutane transhepatische Gallendrainage (PTBD) behoben werden. Patienten mit Gallenstau sollten zum Zeitpunkt der Aufnahme und am ersten Tag von Zyklus 1 ohne Antibiotikabehandlung über eine ausreichende Gallenableitung verfügen und keine Anzeichen einer anhaltenden Infektion aufweisen. (6) Schwere Infektionen jeglicher Art, die unkontrolliert sind (≥ Grad 3 CTCAE). (7) Vorliegen von Aszites, Pleuraerguss oder Perikarderguss, der vor der ersten medikamentösen Behandlung der Studie eine Drainage erfordert.

Vorliegen anderer Bedingungen, die der Prüfer für die Teilnahme an dieser Studie als ungeeignet erachtet.

Phase IIa

1. Bekannte Überempfindlichkeitsreaktion auf einen monoklonalen Antikörper.
2. Vorgeschichte einer Allergie gegen Gemcitabin oder Cisplatin und seine Bestandteile.
3. Kürzlich durchgeführte Operation innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung, wobei der Zustand des Patienten als unzureichend für den Beginn der Studienbehandlung angesehen wurde (ausgenommen vorherige diagnostische Biopsien und perkutane transhepatische Gallendrainage PTBD zur Linderung von Gallengangsobstruktionen).
4. Impfung mit Lebendimpfstoffen innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung oder Erhalt einer Bluttransfusion innerhalb von 2 Wochen.
5. Strahlentherapie, die innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung durchgeführt wurde, ausgenommen fokale palliative Knochenbestrahlung.
6. Nachweis einer klinisch symptomatischen Metastasierung des Zentralnervensystems innerhalb von 4 Wochen vor der Einschreibung. Eine vorherige Behandlung von Hirn- oder Hirnhautmetastasen ist zulässig, wenn die klinische Stabilität seit mindestens 2 Monaten besteht und die systemische Steroidtherapie (Dosis > 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) seit ≥ 4 Wochen unterbrochen wurde.
7. Krankenhausaufenthalt oder Unfähigkeit, die Studienbehandlung zu beginnen, aufgrund einer Verschlimmerung einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung oder anderer Atemwegserkrankungen innerhalb von 30 Tagen vor der Randomisierung.
8. Kandidaten für eine Lebertransplantation und Patienten, die innerhalb eines medizinisch akzeptablen Zeitrahmens für eine Transplantation in Frage kommen.
9. Ausschluss von Krebserkrankungen im Frühstadium, die in den letzten 5 Jahren mit kurativer Absicht behandelt wurden, oder von Schleimhautkrebserkrankungen, die auf die Magen-Darm-Schleimhaut beschränkt und durch endoskopische Resektion behandelt wurden.
10. Vorliegen schwerer oder schlecht kontrollierter Krankheiten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: a) Auftreten eines Myokardinfarkts, klinisch signifikanter behandlungsbedürftiger Herzrhythmusstörungen, Herzinsuffizienz, Myokarditis oder Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung; b) Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion mit positiver HBV-DNA (≥1,0×104). Kopien/ml oder ≥2000 IU/ml), Hepatitis-C-Virus (HCV)-Infektion mit positiver HCV-RNA (>1,0×103). Kopien/ml oder >100 IU/ml) oder positiver HIV-Test (Human Immunodeficiency Virus); c) aktive Tuberkulose (klinische Symptome, Befunde einer körperlichen Untersuchung oder radiologischer Nachweis einer aktiven Tuberkulose); d) schwere und unkontrollierte Lungenerkrankung (schwere infektiöse Lungenentzündung, interstitielle Lungenerkrankung usw.) (≥CTCAE Grad 3); e) unkontrollierte Galleninfektion. Eine Gallenobstruktion sollte durch die Platzierung eines Stents oder eine perkutane transhepatische Gallendrainage (PTBD) behoben werden. Patienten mit Gallengangsobstruktion sollten über eine ausreichende Gallenableitung verfügen und am Tag der Aufnahme und am Tag 1 von Zyklus 1 keine Anzeichen einer anhaltenden Infektion aufweisen, ohne eine Antibiotikabehandlung zu erhalten; f) unkontrollierte schwere Infektionen jeglicher Art (≥ CTCAE Grad 3); und g) Vorhandensein von Aszites, Pleuraerguss oder Perikarderguss, der vor der ersten medikamentösen Behandlung der Studie eine Drainage erfordert.

Andere vom Prüfer festgelegte Bedingungen, die für die Teilnahme an dieser Studie als ungeeignet erachtet werden.