IAH0968 in combinazione con GC per il trattamento di tumori maligni avanzati/metastatici non resecabili positivi per HER2

Criterio di inclusione:

Fase Ib

1. L'età del partecipante deve essere di 18 anni o più.
2. Al partecipante dovrebbero essere stati diagnosticati tumori solidi avanzati HER2-positivi che hanno fallito il trattamento standard, come confermato dall'istologia patologica o dalla citologia. Il fallimento del trattamento standard è definito come progressione della malattia durante o dopo l'ultimo trattamento, o incapacità di tollerare il trattamento a causa di grave tossicità (tossicità ematologica di grado ≥ 4 o tossicità non ematologica di grado ≥ 3 a seguito di un precedente trattamento standard). La positività per HER2 è definita come provata positività per HER2 mediante colorazione immunoistochimica (IHC) e/o ibridazione fluorescente in situ (FISH). L'interpretazione e gli standard per la positività HER2 nel carcinoma mammario seguiranno le attuali linee guida sul carcinoma mammario e per la positività HER2 in tumori diversi dal carcinoma mammario, verranno seguite le attuali linee guida sul carcinoma gastrico (Appendice 9).
3. Il regime GC è il trattamento standard di prima linea per il tipo specifico di cancro (inclusi carcinoma del tratto urinario, NSCLC, cancro del pancreas, carcinoma nasofaringeo, ecc.).
4. Il partecipante deve avere almeno una lesione misurabile secondo i criteri RECIST 1.1 e la lesione misurabile non deve essere stata sottoposta ad alcun trattamento locale (incluse radioterapia locale, ablazione e terapia di intervento).
5. Il performance status ECOG dovrebbe essere 0 o 1 (fare riferimento all'Appendice 3).

6. Durante la fase di screening, le funzioni degli organi del partecipante dovrebbero essere relativamente normali (limite superiore dei valori normali in base all'intervallo del rispettivo centro studi), tra cui:

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 109/L
   • Emoglobina (Hgb) ≥ 90 g/L
   • Conta piastrinica (PLT) ≥ 90 × 109/L
   • Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,0 × limite superiore della norma (ULN) o ≤ 5,0 × ULN per i pazienti con metastasi epatiche
   • Bilirubina totale (TBIL) ≤ 1,5 × ULN
   • Creatinina sierica (Cr) ≤ 1,5 × ULN o clearance della creatinina ≥ 50 mL/min calcolata secondo la formula di Cockcroft-Gault (fare riferimento all'Appendice 2)
   • Tutte le donne in premenopausa e le donne entro 12 mesi dalla menopausa dovrebbero avere un test di gravidanza negativo.
   • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50%.
   • Tempo di protrombina o rapporto normalizzato internazionale ≤ 1,5 × ULN, a meno che il paziente non stia ricevendo una terapia anticoagulante.

   Se il paziente ha ricevuto fattori di crescita piastrinici e/o fattori stimolanti le colonie di granulociti prima degli esami di cui sopra, è necessario un periodo di sospensione di almeno 1 settimana.

7. Il periodo di sopravvivenza atteso dovrebbe essere ≥ 3 mesi.
8. Il paziente deve accettare di utilizzare almeno un metodo contraccettivo accettabile dal punto di vista medico durante il periodo di trattamento in studio ed entro 6 mesi dalla fine del trattamento in studio (per le donne: dispositivo intrauterino, contraccettivi orali o preservativi, ecc.; per gli uomini: preservativi, astinenza, ecc.) e le pazienti di sesso femminile non devono allattare.

Il paziente deve avere piena comprensione del contenuto dello studio, delle procedure e dei potenziali rischi e benefici e deve firmare il modulo di consenso informato. Il paziente deve dimostrare una buona compliance ed essere in grado di collaborare allo studio e al follow-up.

Fase II bis

1. L'età del partecipante deve essere di 18 anni o più.
2. Al partecipante dovrebbe essere stato diagnosticato un BTC HER2-positivo localmente avanzato o metastatico (cancro del tratto biliare) confermato da istologia o citologia patologica e non dovrebbe aver ricevuto un trattamento chemioterapico sistemico.
3. Il partecipante deve avere almeno una lesione misurabile secondo i criteri RECIST 1.1 e la lesione misurabile non deve essere stata sottoposta ad alcun trattamento locale (incluse radioterapia locale, ablazione e terapia di intervento).
4. Il performance status ECOG dovrebbe essere 0 o 1 (fare riferimento all'Appendice 3).

5. Durante la fase di screening, le funzioni degli organi del partecipante dovrebbero essere relativamente normali (limite superiore dei valori normali in base all'intervallo del rispettivo centro studi), tra cui:

   • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 109/L
   • Emoglobina (Hgb) ≥ 90 g/L
   • Conta piastrinica (PLT) ≥ 90 × 109/L
   • Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,0 × limite superiore della norma (ULN) o ≤ 5,0 × ULN per i pazienti con metastasi epatiche
   • Bilirubina totale (TBIL) ≤ 1,5 × ULN
   • Creatinina sierica (Cr) ≤ 1,5 × ULN o clearance della creatinina ≥ 50 mL/min calcolata secondo la formula di Cockcroft-Gault (fare riferimento all'Appendice 2)
   • Tutte le donne in premenopausa e le donne entro 12 mesi dalla menopausa dovrebbero avere un test di gravidanza negativo.
   • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50%.
   • Tempo di protrombina o rapporto normalizzato internazionale ≤ 1,5 × ULN, a meno che il paziente non stia ricevendo una terapia anticoagulante.
6. Il periodo di sopravvivenza atteso dovrebbe essere ≥ 3 mesi.
7. Il paziente deve accettare di utilizzare almeno un metodo contraccettivo accettabile dal punto di vista medico durante il periodo di trattamento in studio ed entro 6 mesi dalla fine del trattamento in studio (per le donne: dispositivo intrauterino, contraccettivi orali, preservativi, ecc.; per gli uomini: preservativi, astinenza , ecc.) e le pazienti di sesso femminile non devono allattare.

Il paziente deve avere piena comprensione del contenuto dello studio, delle procedure e dei potenziali rischi e benefici e deve firmare il modulo di consenso informato. Il paziente deve dimostrare una buona compliance ed essere in grado di collaborare allo studio e al follow-up.

Criteri di esclusione:

Fase Ib

1. Reazione di ipersensibilità nota a qualsiasi anticorpo monoclonale o una storia documentata di allergie alla gemcitabina o al cisplatino e ai suoi componenti.
2. Trattamento precedente: (1) Non recuperato da reazioni avverse causate da precedente trattamento antitumorale a livelli normali (secondo CTCAE 5.0, tossicità ematologica ≥ Grado 2, tossicità non ematologica ≥ Grado 1), escluse le tossicità tardive indotte da radiazioni considerate irreversibili dallo sperimentatore come l'alopecia e la pigmentazione della pelle. (2) Pazienti che hanno ricevuto un trattamento con trastuzumab/pertuzumab e relativi biosimilari (monoterapia, chemioterapia combinata, farmaci ADC, anticorpi bispecifici, ecc.) nelle 4 settimane precedenti l'arruolamento. (3) Pazienti che hanno partecipato ad altri studi clinici entro 4 settimane prima dell'arruolamento e hanno utilizzato farmaci sperimentali durante questo periodo. (4) Pazienti che hanno ricevuto in precedenza un trattamento con regime GC per la terapia antitumorale e hanno avuto una ricaduta a causa della resistenza ai farmaci.
3. Pregresso trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche o trapianto di organi solidi.
4. Procedure chirurgiche entro 4 settimane prima dell'arruolamento e lo sperimentatore ritiene che le condizioni del paziente non siano tornate a un livello che consenta l'inizio di questo trattamento in studio (escluse le precedenti biopsie diagnostiche e il posizionamento di stent biliari/drenaggio colangiografico transepatico percutaneo eseguito per alleviare il dotto biliare ostruzione [PTBD]).
5. Vaccinazione con vaccini vivi entro 4 settimane prima dell'arruolamento o ricezione di trasfusioni di sangue entro 2 settimane.
6. Radioterapia diversa dalla radioterapia ossea palliativa focale entro 4 settimane prima dell'arruolamento.
7. Sintomi clinici di metastasi del sistema nervoso centrale entro 4 settimane prima dell'arruolamento. I pazienti con precedente trattamento per metastasi cerebrali o meningee possono essere inclusi se la condizione clinica è stabile da almeno 2 mesi e la terapia steroidea sistemica (dose > 10 mg/die di prednisone o equivalente) è stata interrotta per ≥ 4 settimane.
8. Ricovero in ospedale o impossibilità di sottoporsi al trattamento in studio nei 30 giorni precedenti la randomizzazione a causa di esacerbazione di broncopneumopatia cronica ostruttiva o altre malattie respiratorie.
9. Candidati al trapianto di fegato e pazienti che possono essere sottoposti a trapianto durante un periodo accettabile dal punto di vista medico.
10. Esclusione di tumori in stadio iniziale (diversi da quelli trattati con intento curativo entro 5 anni prima della firma del consenso informato), inclusi ma non limitati a carcinoma cervicale in situ, carcinoma della vescica superficiale non invasivo, carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose in situ, o tumori gastrointestinali limitati allo strato mucoso e già resecati in endoscopia.
11. Presenza di malattie gravi o scarsamente controllate, inclusi ma non limitati a: (1) infarto miocardico, aritmie clinicamente significative che richiedono trattamento, insufficienza cardiaca congestizia, miocardite e angina pectoris che si verificano entro 6 mesi prima dell'arruolamento. (2) Infezione da virus dell'epatite B (HBV) con HBV DNA positivo (≥1,0×104 copie/mL o ≥2000 IU/mL), infezione da virus dell'epatite C (HCV) con HCV RNA positivo (>1,0×103 copie/mL o >100 IU/mL) e positività al test del virus dell'immunodeficienza umana (HIV). (3) Tubercolosi attiva (sintomi clinici, risultati dell'esame obiettivo o evidenza radiografica di tubercolosi attiva). (4) Malattie polmonari gravi e non controllate (polmonite infettiva grave, malattia polmonare interstiziale, ecc.) (≥ Grado 3 CTCAE). (5) Infezione biliare incontrollata. L'ostruzione biliare deve essere alleviata dal drenaggio biliare transepatico endoscopico o percutaneo (PTBD). I pazienti con ostruzione biliare devono avere un drenaggio biliare sufficiente e nessuna evidenza di infezione in corso al momento dell'arruolamento e il giorno 1 del ciclo 1 senza trattamento antibiotico. (6) Infezioni gravi di qualsiasi tipo non controllate (≥ Grado 3 CTCAE). (7) Presenza di ascite, versamento pleurico o versamento pericardico che richieda drenaggio prima del primo trattamento con il farmaco oggetto dello studio.

Presenza di altre condizioni considerate inappropriate per la partecipazione a questo studio dallo sperimentatore.

Fase II bis

1. Reazione nota di ipersensibilità a qualsiasi anticorpo monoclonale.
2. Storia di allergia alla gemcitabina o al cisplatino e ai suoi componenti.
3. Intervento chirurgico recente entro 4 settimane prima dell'arruolamento, con le condizioni del paziente considerate inadeguate per iniziare il trattamento in studio (escluse biopsie diagnostiche precedenti e Drenaggio biliare transepatico percutaneo PTBD per alleviare l'ostruzione del dotto biliare).
4. Vaccinazione con qualsiasi vaccino vivo entro 4 settimane prima dell'arruolamento o ricezione di trasfusioni di sangue entro 2 settimane.
5. Radioterapia ricevuta entro 4 settimane prima dell'arruolamento, escluse le radiazioni ossee palliative focali.
6. Rilevazione di metastasi del sistema nervoso centrale clinicamente sintomatiche entro 4 settimane prima dell'arruolamento. Il trattamento precedente per metastasi cerebrali o meningee è consentito se clinicamente stabile da almeno 2 mesi e se è stata interrotta la terapia steroidea sistemica (dose >10 mg/die di prednisone o equivalente) per ≥4 settimane.
7. Ricovero in ospedale o impossibilità di iniziare il trattamento in studio a causa di esacerbazione di broncopneumopatia cronica ostruttiva o altre malattie respiratorie nei 30 giorni precedenti la randomizzazione.
8. Candidati al trapianto di fegato e pazienti idonei al trapianto entro un periodo di tempo accettabile dal punto di vista medico.
9. Esclusione di tumori in stadio iniziale trattati con intento curativo negli ultimi 5 anni o tumori della mucosa limitati alla mucosa gastroenterica e trattati mediante resezione endoscopica.
10. Presenza di malattie gravi o scarsamente controllate, incluse ma non limitate a: a) insorgenza di infarto miocardico, aritmie cardiache clinicamente significative che richiedono trattamento, insufficienza cardiaca congestizia, miocardite o angina entro 6 mesi prima dell'arruolamento; b) Infezione da virus dell'epatite B (HBV) con HBV DNA positivo (≥1,0×104 copie/mL o ≥2000 IU/mL), infezione da virus dell'epatite C (HCV) con HCV RNA positivo (>1,0×103 copie/mL o >100 IU/mL) o positività al test del virus dell'immunodeficienza umana (HIV); c) tubercolosi attiva (sintomi clinici, risultati dell'esame obiettivo o evidenza radiografica di tubercolosi attiva); d) malattie polmonari gravi e non controllate (polmonite infettiva grave, malattia polmonare interstiziale, ecc.) (≥CTCAE Grado 3); e) infezione biliare incontrollata. L'ostruzione biliare dovrebbe essere alleviata dal posizionamento di uno stent o dal drenaggio biliare transepatico percutaneo (PTBD). I pazienti con ostruzione biliare devono avere un adeguato drenaggio biliare, senza evidenza di infezione in corso il giorno dell'arruolamento e il giorno 1 del ciclo 1, senza ricevere trattamento antibiotico; f) infezioni gravi non controllate di qualsiasi tipo (≥CTCAE Grado 3); e g) presenza di ascite, versamento pleurico o versamento pericardico che richieda drenaggio prima del trattamento iniziale con il farmaco oggetto dello studio.

Altre condizioni ritenute inappropriate per la partecipazione a questo studio, come determinato dallo sperimentatore.