IAH0968 GC-vel kombinálva HER2-pozitív, nem reszekálható előrehaladott/metasztatikus rosszindulatú daganatok kezelésére

Bevételi kritériumok:

Ib. fázis

1. A résztvevőnek legalább 18 évesnek kell lennie.
2. A résztvevőnél HER2-pozitív előrehaladott szolid daganatot kellett volna diagnosztizálni, amelyek standard kezelésük sikertelen volt, amint azt kóros szövettani vagy citológiai vizsgálat is megerősítette. A standard kezelés sikertelensége a betegség progressziója az utolsó kezelés alatt vagy után, vagy súlyos toxicitás miatti képtelenség tolerálni a kezelést (≥ 4-es fokozatú hematológiai toxicitás vagy ≥ 3-as fokozatú nem-hematológiai toxicitás az előző standard kezelést követően). A HER2-pozitivitást immunhisztokémiai (IHC) festéssel és/vagy fluoreszcens in situ hibridizációval (FISH) igazolt HER2-pozitivitásként határozzák meg. Az emlőrák HER2-pozitivitásának értelmezése és szabványai az emlőrákra vonatkozó jelenlegi irányelveket követik, az emlőrákon kívüli daganatos megbetegedések HER2-pozitivitása esetében pedig a jelenlegi gyomorrákra vonatkozó irányelveket (9. melléklet).
3. A GC-séma a rák adott típusának (beleértve a húgyúti karcinómát, az NSCLC-t, a hasnyálmirigyrákot, a nasopharyngealis karcinómát stb.) a frontvonal standard kezelését.
4. A résztvevőnek legalább egy mérhető lézióval kell rendelkeznie a RECIST 1.1 kritériumai szerint, és a mérhető elváltozás nem eshetett át semmilyen helyi kezelésen (beleértve a helyi sugárterápiát, ablációt és intervenciós terápiát).
5. Az ECOG teljesítmény állapotának 0-nak vagy 1-nek kell lennie (lásd a 3. függeléket).

6. A szűrési szakaszban a résztvevő szervi funkcióinak viszonylag normálisnak kell lenniük (a normál értékek felső határa az adott vizsgálati központ tartománya alapján), beleértve:

   • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 × 109/l
   • Hemoglobin (Hgb) ≥ 90 g/l
   • Thrombocytaszám (PLT) ≥ 90 × 109/L
   • Alanin-aminotranszferáz (ALT) és aszpartát-aminotranszferáz (AST) ≤ 2,0 × normál felső határ (ULN), vagy ≤ 5,0 × ULN májmetasztázisban szenvedő betegeknél
   • Összes bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × ULN
   • A szérum kreatinin (Cr) ≤ 1,5 × ULN, vagy kreatinin clearance ≥ 50 ml/perc a Cockcroft-Gault képlet alapján számítva (lásd a 2. függeléket)
   • Minden premenopauzás nőnek és a menopauzát követő 12 hónapon belüli nőnek negatív terhességi tesztet kell végeznie.
   • Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) ≥ 50%.
   • A protrombin idő vagy a nemzetközi normalizált arány ≤ 1,5 × ULN, kivéve, ha a beteg véralvadásgátló kezelést kap.

   Ha a beteg a fenti vizsgálatok előtt vérlemezke növekedési faktort és/vagy granulocita telep-stimuláló faktort kapott, legalább 1 hetes kimosódási időszak szükséges.

7. A várható túlélési időnek ≥ 3 hónapnak kell lennie.
8. A betegnek bele kell egyeznie, hogy legalább egy orvosilag elfogadható fogamzásgátló módszert használ a vizsgálati kezelés időtartama alatt és a vizsgálati kezelés befejezését követő 6 hónapon belül (nőknél: méhen belüli eszköz, orális fogamzásgátlók vagy óvszer stb.; férfiaknál: óvszer, absztinencia stb.), és a nőbetegeknek nem szabad szoptatniuk.

A páciensnek teljes mértékben meg kell értenie a vizsgálat tartalmát, eljárásait, valamint a lehetséges kockázatokat és előnyöket, és alá kell írnia a beleegyező nyilatkozatot. A betegnek jó együttműködést kell tanúsítania, és képesnek kell lennie együttműködni a vizsgálatban és a nyomon követésben.

IIa

1. A résztvevőnek legalább 18 évesnek kell lennie.
2. A résztvevőnél lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus HER2-pozitív BTC-t (epeúti rák) kellett diagnosztizálni, amelyet kórszövettani vagy citológiai vizsgálat igazolt, és nem részesülhetett szisztémás kemoterápiás kezelésben.
3. A résztvevőnek legalább egy mérhető lézióval kell rendelkeznie a RECIST 1.1 kritériumai szerint, és a mérhető elváltozás nem eshetett át semmilyen helyi kezelésen (beleértve a helyi sugárterápiát, ablációt és intervenciós terápiát).
4. Az ECOG teljesítmény állapotának 0-nak vagy 1-nek kell lennie (lásd a 3. függeléket).

5. A szűrési szakaszban a résztvevő szervi funkcióinak viszonylag normálisnak kell lenniük (a normál értékek felső határa az adott vizsgálati központ tartománya alapján), beleértve:

   • Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1,5 × 109/l
   • Hemoglobin (Hgb) ≥ 90 g/l
   • Thrombocytaszám (PLT) ≥ 90 × 109/L
   • Alanin-aminotranszferáz (ALT) és aszpartát-aminotranszferáz (AST) ≤ 2,0 × normál felső határ (ULN), vagy ≤ 5,0 × ULN májmetasztázisban szenvedő betegeknél
   • Összes bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × ULN
   • A szérum kreatinin (Cr) ≤ 1,5 × ULN, vagy kreatinin clearance ≥ 50 ml/perc a Cockcroft-Gault képlet alapján számítva (lásd a 2. függeléket)
   • Minden premenopauzás nőnek és a menopauzát követő 12 hónapon belüli nőnek negatív terhességi tesztet kell végeznie.
   • Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) ≥ 50%.
   • A protrombin idő vagy a nemzetközi normalizált arány ≤ 1,5 × ULN, kivéve, ha a beteg véralvadásgátló kezelést kap.
6. A várható túlélési időnek ≥ 3 hónapnak kell lennie.
7. A páciensnek bele kell egyeznie, hogy legalább egy orvosilag elfogadható fogamzásgátló módszert használ a vizsgálati kezelés időtartama alatt és a vizsgálati kezelés befejezését követő 6 hónapon belül (nőknél: méhen belüli eszköz, orális fogamzásgátlók, óvszer stb.; férfiaknál: óvszer, absztinencia stb.), és a nőbetegeknek nem szabad szoptatniuk.

A páciensnek teljes mértékben meg kell értenie a vizsgálat tartalmát, eljárásait, valamint a lehetséges kockázatokat és előnyöket, és alá kell írnia a beleegyező nyilatkozatot. A betegnek jó együttműködést kell tanúsítania, és képesnek kell lennie együttműködni a vizsgálatban és a nyomon követésben.

Kizárási kritériumok:

Ib. fázis

1. Ismert túlérzékenységi reakció bármely monoklonális antitesttel szemben, vagy dokumentált allergia a gemcitabinnal vagy ciszplatinnal és összetevőivel szemben.
2. Korábbi kezelés: (1) A korábbi daganatellenes kezelés által okozott mellékhatásokból nem tért vissza normális szintre (a CTCAE 5.0 szerint, hematológiai toxicitás ≥ 2. fokozat, nem hematológiai toxicitás ≥ 1. fokozat), kivéve a sugárzás által kiváltott késői toxicitásokat, amelyek visszafordíthatatlannak tekinthetők a vizsgáló által, például alopecia és bőrpigmentáció. (2) Azok a betegek, akik a beiratkozást megelőző 4 héten belül trastuzumab/pertuzumab és biohasonló gyógyszereikkel (monoterápia, kombinált kemoterápia, ADC-gyógyszerek, bispecifikus antitestek stb.) részesültek kezelésben. (3) Azok a betegek, akik a beiratkozást megelőző 4 héten belül más klinikai vizsgálatokban vettek részt, és ebben az időszakban vizsgálati gyógyszereket használtak. (4) Olyan betegek, akik korábban tumorellenes kezelésben részesültek GC-kezelésben, és gyógyszerrezisztencia miatt visszaesést tapasztaltak.
3. Korábbi allogén hematopoietikus őssejt-transzplantáció vagy szilárd szervátültetés.
4. Sebészeti beavatkozások a beiratkozást megelőző 4 héten belül, és a vizsgáló úgy ítéli meg, hogy a beteg állapota nem állt helyre olyan szintre, amely lehetővé teszi a vizsgálati kezelés megkezdését (kivéve a korábbi diagnosztikai biopsziákat és az epestent beültetést/percutan transzhepatikus cholangiographiás drenázst, amelyet az epevezeték enyhítésére végeztek). obstrukció [PTBD]).
5. Élő oltóanyaggal történő oltás a beiratkozást megelőző 4 héten belül, vagy vérátömlesztés 2 héten belül.
6. A fokális palliatív csontsugárkezeléstől eltérő sugárterápia a felvételt megelőző 4 héten belül.
7. A központi idegrendszeri metasztázis klinikai tünetei a felvételt megelőző 4 héten belül. Az agyi vagy meningeális metasztázisokkal korábban kezelt betegek bevonhatók, ha a klinikai állapot legalább 2 hónapig stabil, és a szisztémás szteroidkezelést (dózis > 10 mg/nap prednizon vagy azzal egyenértékű) legalább 4 hétig abbahagyták.
8. Kórházi kezelés vagy a randomizálást megelőző 30 napon belüli tanulmányi kezelés képtelensége krónikus obstruktív tüdőbetegség vagy egyéb légúti betegségek súlyosbodása miatt.
9. Májtranszplantációs jelöltek és olyan betegek, akiknél orvosilag elfogadható időszakban eshet át transzplantáció.
10. A korai stádiumú rákos megbetegedések kizárása (kivéve azokat, amelyeket a beleegyező nyilatkozat aláírása előtt 5 éven belül gyógyító szándékkal kezeltek), beleértve, de nem kizárólagosan, az in situ méhnyakrákot, a felületes nem invazív hólyagrákot, a bazálissejtes karcinómát és az in situ laphámsejtes karcinómát, vagy a nyálkahártya rétegre korlátozódó és már endoszkópos vizsgálattal reszekált gyomor-bél daganatok.
11. Súlyos vagy rosszul kontrollált betegségek jelenléte, beleértve, de nem kizárólagosan: (1) szívizominfarktus, klinikailag jelentős, kezelést igénylő aritmiák, pangásos szívelégtelenség, szívizomgyulladás és angina pectoris, amelyek a felvételt megelőző 6 hónapon belül jelentkeznek. (2) Hepatitis B vírus (HBV) fertőzés pozitív HBV DNS-sel (≥1,0 × 104) kópia/ml vagy ≥2000 NE/ml), hepatitis C vírus (HCV) fertőzés pozitív HCV RNS-sel (>1,0 × 103) kópia/ml vagy >100 NE/ml), és pozitív humán immundeficiencia vírus (HIV) teszt. (3) Aktív tuberkulózis (klinikai tünetek, fizikális vizsgálati leletek vagy az aktív tuberkulózis radiográfiás bizonyítéka). (4) Súlyos és kontrollálatlan tüdőbetegségek (súlyos fertőző tüdőgyulladás, intersticiális tüdőbetegség stb.) (≥ 3. fokozatú CTCAE). (5) Nem kontrollált epeúti fertőzés. Az epeelzáródást endoszkópos vagy perkután transzhepatikus epeelvezetéssel (PTBD) kell enyhíteni. Az epeúti elzáródásban szenvedő betegeknek elegendő epeelvezetéssel kell rendelkezniük, és nincs bizonyíték a folyamatban lévő fertőzésre a felvétel időpontjában és az 1. ciklus 1. napján antibiotikum kezelés nélkül. (6) Bármilyen típusú, nem kontrollált súlyos fertőzések (≥ 3. fokozatú CTCAE). (7) Aszcites, pleurális folyadékgyülem vagy szívburok folyadékgyülem jelenléte, amely elvezetést igényel az első vizsgálati gyógyszeres kezelés előtt.

A vizsgálatban való részvételhez a vizsgáló által nem megfelelőnek tartott egyéb feltételek megléte.

IIa

1. Ismert túlérzékenységi reakció bármely monoklonális antitesttel szemben.
2. Allergia a gemcitabinra vagy ciszplatinra és összetevőire.
3. Legutóbbi műtét a felvételt megelőző 4 héten belül, a beteg állapotát nem ítélték megfelelőnek a vizsgálati kezelés megkezdéséhez (kivéve az előzetes diagnosztikai biopsziát és a perkután transzhepatikus epeelvezető PTBD-t az epevezeték elzáródásának enyhítésére).
4. Vakcinázás bármely élő oltóanyaggal a beiratkozást megelőző 4 héten belül vagy a 2 héten belüli vérátömlesztés átvétele előtt.
5. A felvételt megelőző 4 héten belül kapott sugárterápia, kivéve a fokális palliatív csontsugárzást.
6. Klinikai tünetekkel járó központi idegrendszeri metasztázis kimutatása a felvételt megelőző 4 héten belül. Az agyi vagy meningeális metasztázisok előzetes kezelése megengedett, ha legalább 2 hónapig klinikailag stabil, és a szisztémás szteroidkezelést (>10 mg/nap prednizon vagy azzal egyenértékű) 4 hétnél hosszabb ideig leállították.
7. Kórházi kezelés vagy a vizsgálati kezelés megkezdésének képtelensége krónikus obstruktív tüdőbetegség vagy egyéb légúti betegségek súlyosbodása miatt a randomizálást megelőző 30 napon belül.
8. Májtranszplantációs jelöltek és betegek, akik orvosilag elfogadható időkereten belül jogosultak átültetésre.
9. Az elmúlt 5 évben gyógyító szándékkal kezelt korai stádiumú daganatok, illetve a gyomor-bélrendszeri nyálkahártyára korlátozódó és endoszkópos reszekcióval kezelt nyálkahártyarákok kizárása.
10. Súlyos vagy rosszul kontrollált betegségek jelenléte, beleértve, de nem kizárólagosan: a) szívizominfarktus, kezelést igénylő klinikailag jelentős szívritmuszavar, pangásos szívelégtelenség, szívizomgyulladás vagy angina előfordulása a felvételt megelőző 6 hónapon belül; b) Hepatitis B vírus (HBV) fertőzés pozitív HBV DNS-sel (≥1,0 × 104 kópia/ml vagy ≥2000 NE/ml), hepatitis C vírus (HCV) fertőzés pozitív HCV RNS-sel (>1,0 × 103) másolat/ml vagy >100 NE/ml), vagy pozitív humán immundeficiencia vírus (HIV) teszt; c) aktív tuberkulózis (klinikai tünetek, fizikális vizsgálati leletek vagy radiográfiai bizonyíték az aktív tuberkulózisra); d) súlyos és nem kontrollált tüdőbetegség (súlyos fertőző tüdőgyulladás, intersticiális tüdőbetegség stb.) (≥CTCAE 3. fokozat); e) kontrollálatlan epefertőzés. Az epeúti elzáródást stent behelyezéssel vagy perkután transzhepatikus epeelvezetéssel (PTBD) kell enyhíteni. Az epeúti elzáródásban szenvedő betegeknek megfelelő epeelvezetést kell biztosítani, anélkül, hogy a felvétel napján és az 1. ciklus 1. napján folyamatos fertőzés jele lenne, anélkül, hogy antibiotikumos kezelésben részesülnének; f) bármilyen nem kontrollált súlyos fertőzés (≥CTCAE 3. fokozat); és g) ascites, pleurális folyadékgyülem vagy szívburok folyadékgyülem jelenléte, amely a kezdeti vizsgálati gyógyszeres kezelés előtt elvezetést igényel.

A vizsgálatban való részvételhez nem megfelelőnek ítélt egyéb feltételek, amelyeket a vizsgáló határoz meg.