IAH0968 i kombinasjon med GC for behandling av HER2-positive ikke-opererbare avanserte/metastatiske maligne svulster

Inklusjonskriterier:

Fase Ib

1. Alderen på deltakeren bør være 18 år eller eldre.
2. Deltakeren skal ha blitt diagnostisert med HER2-positive avanserte solide svulster som har sviktet standardbehandling, som bekreftet av patologisk histologi eller cytologi. Standard behandlingssvikt er definert som sykdomsprogresjon under eller etter siste behandling, eller manglende evne til å tolerere behandling på grunn av alvorlig toksisitet (grad ≥ 4 hematologisk toksisitet eller grad ≥ 3 ikke-hematologisk toksisitet etter tidligere standardbehandling). HER2-positivitet er definert som bevist HER2-positiv gjennom immunhistokjemi (IHC) farging og/eller fluorescens in situ hybridisering (FISH). Tolkningen og standardene for HER2-positivitet ved brystkreft vil følge gjeldende retningslinjer for brystkreft, og for HER2-positivitet ved andre kreftformer enn brystkreft vil gjeldende retningslinjer for magekreft følges (vedlegg 9).
3. GC-kuren er standardbehandlingen i frontlinjen for den spesifikke krefttypen (inkludert urinveiskarsinom, NSCLC, kreft i bukspyttkjertelen, nasofarynxkarsinom, etc.).
4. Deltakeren skal ha minst én målbar lesjon i henhold til RECIST 1.1-kriterier, og den målbare lesjonen skal ikke ha gjennomgått noen lokal behandling (inkludert lokal strålebehandling, ablasjon og intervensjonsterapi).
5. ECOG-ytelsesstatusen skal være 0 eller 1 (se vedlegg 3).

6. Under screeningsfasen bør deltakerens organfunksjoner være relativt normale (øvre grense for normale verdier basert på det respektive studiesenterets rekkevidde), inkludert:

   • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 × 109/L
   • Hemoglobin (Hgb) ≥ 90 g/L
   • Blodplateantall (PLT) ≥ 90 × 109/L
   • Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,0 × øvre normalgrense (ULN), eller ≤ 5,0 × ULN for pasienter med levermetastase
   • Totalt bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × ULN
   • Serumkreatinin (Cr) ≤ 1,5 × ULN, eller kreatininclearance ≥ 50 mL/min beregnet i henhold til Cockcroft-Gault-formelen (se vedlegg 2)
   • Alle premenopausale kvinner og kvinner innen 12 måneder etter overgangsalderen bør ha en negativ graviditetstest.
   • Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥ 50 %.
   • Protrombintid eller internasjonalt normalisert forhold ≤ 1,5 × ULN, med mindre pasienten får antikoagulantbehandling.

   Dersom pasienten har fått blodplatevekstfaktorer og/eller granulocyttkolonistimulerende faktorer før ovennevnte undersøkelser, kreves en utvaskingsperiode på minst 1 uke.

7. Forventet overlevelsesperiode bør være ≥ 3 måneder.
8. Pasienten bør godta å bruke minst én medisinsk akseptabel prevensjonsmetode i løpet av studiebehandlingsperioden og innen 6 måneder etter avsluttet studiebehandling (for kvinner: intrauterin enhet, orale prevensjonsmidler, eller kondomer osv.; for menn: kondomer, abstinens, etc.), og kvinnelige pasienter bør ikke ammende.

Pasienten bør ha full forståelse av studiens innhold, prosedyrer og potensielle risikoer og fordeler, og bør signere skjemaet for informert samtykke. Pasienten skal vise god etterlevelse og kunne samarbeide med studien og oppfølgingen.

Fase IIa

1. Alderen på deltakeren bør være 18 år eller eldre.
2. Deltakeren skal ha blitt diagnostisert med lokalt avansert eller metastatisk HER2-positiv BTC (galdeveiskreft) bekreftet ved patologisk histologi eller cytologi, og skal ikke ha fått systemisk kjemoterapibehandling.
3. Deltakeren skal ha minst én målbar lesjon i henhold til RECIST 1.1-kriterier, og den målbare lesjonen skal ikke ha gjennomgått noen lokal behandling (inkludert lokal strålebehandling, ablasjon og intervensjonsterapi).
4. ECOG-ytelsesstatusen skal være 0 eller 1 (se vedlegg 3).

5. Under screeningsfasen bør deltakerens organfunksjoner være relativt normale (øvre grense for normale verdier basert på det respektive studiesenterets rekkevidde), inkludert:

   • Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 × 109/L
   • Hemoglobin (Hgb) ≥ 90 g/L
   • Blodplateantall (PLT) ≥ 90 × 109/L
   • Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,0 × øvre normalgrense (ULN), eller ≤ 5,0 × ULN for pasienter med levermetastase
   • Totalt bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × ULN
   • Serumkreatinin (Cr) ≤ 1,5 × ULN, eller kreatininclearance ≥ 50 mL/min beregnet i henhold til Cockcroft-Gault-formelen (se vedlegg 2)
   • Alle premenopausale kvinner og kvinner innen 12 måneder etter overgangsalderen bør ha en negativ graviditetstest.
   • Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥ 50 %.
   • Protrombintid eller internasjonalt normalisert forhold ≤ 1,5 × ULN, med mindre pasienten får antikoagulantbehandling.
6. Forventet overlevelsesperiode bør være ≥ 3 måneder.
7. Pasienten bør godta å bruke minst én medisinsk akseptabel prevensjonsmetode i løpet av studiebehandlingsperioden og innen 6 måneder etter avsluttet studiebehandling (for kvinner: intrauterin enhet, orale prevensjonsmidler, kondomer osv.; for menn: kondomer, abstinenser , etc.), og kvinnelige pasienter bør ikke ammende.

Pasienten bør ha full forståelse av studiens innhold, prosedyrer og potensielle risikoer og fordeler, og bør signere skjemaet for informert samtykke. Pasienten skal vise god etterlevelse og kunne samarbeide med studien og oppfølgingen.

Ekskluderingskriterier:

Fase Ib

1. Kjent overfølsomhetsreaksjon mot ethvert monoklonalt antistoff eller en dokumentert historie med allergi mot gemcitabin eller cisplatin og dets komponenter.
2. Tidligere behandling: (1) Ikke utvunnet fra bivirkninger forårsaket av tidligere antitumorbehandling til normale nivåer (i henhold til CTCAE 5.0, hematologisk toksisitet ≥ Grad 2, ikke-hematologisk toksisitet ≥ Grad 1), unntatt strålingsindusert sen toksisitet som anses som irreversibel av etterforskeren som alopecia og hudpigmentering. (2) Pasienter som har mottatt behandling med trastuzumab/pertuzumab og deres biosimilarer (monoterapi, kombinasjonskjemoterapi, ADC-legemidler, bispesifikke antistoffer osv.) innen 4 uker før innrullering. (3) Pasienter som har deltatt i andre kliniske studier innen 4 uker før registrering og har brukt undersøkelsesmedisiner i denne perioden. (4) Pasienter som tidligere har mottatt GC-regime for antitumorbehandling og opplevd tilbakefall på grunn av medikamentresistens.
3. Tidligere allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon eller solid organtransplantasjon.
4. Kirurgiske prosedyrer innen 4 uker før innrullering, og etterforskeren vurderer at pasientens tilstand ikke har kommet seg til et nivå som tillater initiering av denne studiebehandlingen (unntatt tidligere diagnostiske biopsier og gallestentplassering/perkutan transhepatisk kolangiografisk drenasjeprosedyre utført for å lindre gallegangen obstruksjon [PTBD]).
5. Vaksinasjon med levende vaksiner innen 4 uker før påmelding, eller mottak av blodoverføring innen 2 uker.
6. Andre strålebehandling enn fokal palliativ benstrålebehandling innen 4 uker før innmelding.
7. Kliniske symptomer på metastaser i sentralnervesystemet innen 4 uker før innmelding. Pasienter med tidligere behandling for hjerne- eller meningealmetastaser kan inkluderes dersom den kliniske tilstanden er stabil i minst 2 måneder og systemisk steroidbehandling (dose > 10 mg/dag prednison eller tilsvarende) har vært seponert i ≥ 4 uker.
8. Sykehusinnleggelse eller manglende evne til å gjennomgå studiebehandling innen 30 dager før randomisering på grunn av forverring av kronisk obstruktiv lungesykdom eller andre luftveissykdommer.
9. Levertransplantasjonskandidater og pasienter som kan gjennomgå transplantasjon i en medisinsk akseptabel periode.
10. Utelukkelse av kreft i tidlig stadium (annet enn de som er behandlet med kurativ hensikt innen 5 år før undertegning av det informerte samtykket), inkludert men ikke begrenset til in situ livmorhalskreft, overfladisk ikke-invasiv blærekreft, basalcellekarsinom og in situ plateepitelkarsinom, eller gastrointestinale svulster begrenset til slimhinnen og allerede reseksjonert under endoskopi.
11. Tilstedeværelse av alvorlige eller dårlig kontrollerte sykdommer, inkludert men ikke begrenset til: (1) hjerteinfarkt, klinisk signifikante arytmier som krever behandling, kongestiv hjertesvikt, myokarditt og angina pectoris som oppstår innen 6 måneder før innmelding. (2) Hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon med positivt HBV-DNA (≥1,0×104 kopier/ml eller ≥2000 IE/ml), hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon med positivt HCV-RNA (>1,0×103) kopier/ml eller >100 IE/ml), og positiv test for humant immunsviktvirus (HIV). (3) Aktiv tuberkulose (kliniske symptomer, funn av fysiske undersøkelser eller radiografiske bevis på aktiv tuberkulose). (4) Alvorlige og ukontrollerte lungesykdommer (alvorlig infeksiøs lungebetennelse, interstitiell lungesykdom, etc.) (≥ Grad 3 CTCAE). (5) Ukontrollert galleinfeksjon. Biliær obstruksjon bør lindres ved endoskopisk eller perkutan transhepatisk biliær drenasje (PTBD). Pasienter med biliær obstruksjon bør ha tilstrekkelig biliær drenasje og ingen tegn på pågående infeksjon på tidspunktet for registrering og på dag 1 av syklus 1 uten antibiotikabehandling. (6) Alvorlige infeksjoner av enhver type som er ukontrollerte (≥ Grad 3 CTCAE). (7) Tilstedeværelse av ascites, pleural effusjon eller perikardiell effusjon som krever drenering før den første studiemedikamentelle behandlingen.

Tilstedeværelse av andre forhold som anses som upassende for deltakelse i denne studien av etterforskeren.

Fase IIa

1. Kjent overfølsomhetsreaksjon mot ethvert monoklonalt antistoff.
2. Anamnese med allergi mot gemcitabin eller cisplatin og dets komponenter.
3. Nylig operasjon innen 4 uker før registrering, med pasientens tilstand ansett som utilstrekkelig for å starte studiebehandlingen (unntatt tidligere diagnostiske biopsier og perkutan transhepatisk galledrenasje PTBD for å lindre galleveisobstruksjon).
4. Vaksinasjon med levende vaksiner innen 4 uker før påmelding eller mottak av blodoverføring innen 2 uker.
5. Strålebehandling mottatt innen 4 uker før innmelding, unntatt fokal palliativ beinstråling.
6. Påvisning av klinisk symptomatisk metastaser i sentralnervesystemet innen 4 uker før innmelding. Tidligere behandling for hjerne- eller meningeal metastaser er tillatt dersom klinisk stabil i minst 2 måneder og har stoppet systemisk steroidbehandling (dose >10 mg/dag prednison eller tilsvarende) i ≥4 uker.
7. Sykehusinnleggelse eller manglende evne til å starte studiebehandling på grunn av forverring av kronisk obstruktiv lungesykdom eller andre luftveissykdommer innen 30 dager før randomisering.
8. Levertransplantasjonskandidater og pasienter som er kvalifisert for transplantasjon innen en medisinsk akseptabel tidsramme.
9. Utelukkelse av kreft i tidlig stadium behandlet med kurativ hensikt i løpet av de siste 5 årene eller slimhinnekreft begrenset til gastroenterisk slimhinne og behandlet med endoskopisk reseksjon.
10. Tilstedeværelse av alvorlige eller dårlig kontrollerte sykdommer, inkludert men ikke begrenset til: a) forekomst av hjerteinfarkt, klinisk signifikante hjertearytmier som krever behandling, kongestiv hjertesvikt, myokarditt eller angina innen 6 måneder før innmelding; b) Hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon med positivt HBV-DNA (≥1,0×104 kopier/ml eller ≥2000 IE/ml), hepatitt C-virus (HCV)-infeksjon med positivt HCV-RNA (>1,0×103) kopier/ml eller >100 IE/ml), eller positiv test for humant immunsviktvirus (HIV); c) aktiv tuberkulose (kliniske symptomer, funn av fysiske undersøkelser eller radiografiske bevis på aktiv tuberkulose); d) alvorlig og ukontrollert lungesykdom (alvorlig infeksiøs lungebetennelse, interstitiell lungesykdom, etc.) (≥CTCAE grad 3); e) ukontrollert galleveisinfeksjon. Biliær obstruksjon bør lindres ved stentplassering eller perkutan transhepatisk biliær drenasje (PTBD). Pasienter med biliær obstruksjon bør ha tilstrekkelig biliær drenasje, uten tegn på pågående infeksjon på registreringsdagen og dag 1 av syklus 1, uten å motta antibiotikabehandling; f) ukontrollerte alvorlige infeksjoner av noe slag (≥CTCAE grad 3); og g) tilstedeværelse av ascites, pleural effusjon eller perikardiell effusjon som krever drenering før innledende studiemedikamentbehandling.

Andre forhold som anses som upassende for deltakelse i denne studien, som bestemt av etterforskeren.