IAH0968 i kombination med GC til behandling af HER2-positive ikke-operable avancerede/metastatiske maligne tumorer

Inklusionskriterier:

Fase Ib

1. Deltagerens alder skal være 18 år eller ældre.
2. Deltageren skulle have været diagnosticeret med HER2-positive fremskredne solide tumorer, som har fejlet standardbehandling, som bekræftet af patologisk histologi eller cytologi. Standardbehandlingssvigt er defineret som sygdomsprogression under eller efter den sidste behandling eller manglende evne til at tolerere behandling på grund af alvorlig toksicitet (grad ≥ 4 hæmatologisk toksicitet eller grad ≥ 3 ikke-hæmatologisk toksicitet efter tidligere standardbehandling). HER2-positivitet er defineret som bevist HER2-positiv gennem immunhistokemi (IHC) farvning og/eller fluorescens in situ hybridisering (FISH). Fortolkningen og standarderne for HER2-positivitet ved brystkræft vil følge gældende retningslinjer for brystkræft, og for HER2-positivitet ved andre kræftformer end brystkræft vil gældende retningslinjer for mavekræft følges (bilag 9).
3. GC-kuren er standardbehandlingen i frontlinjen for den specifikke type cancer (inklusive urinvejscarcinom, NSCLC, bugspytkirtelkræft, nasopharyngeal carcinom osv.).
4. Deltageren skal have mindst én målbar læsion i henhold til RECIST 1.1-kriterierne, og den målbare læsion bør ikke have gennemgået nogen lokal behandling (inklusive lokal strålebehandling, ablation og interventionsterapi).
5. ECOG-ydelsesstatus skal være 0 eller 1 (se bilag 3).

6. Under screeningsfasen bør deltagerens organfunktioner være relativt normale (øvre grænse for normale værdier baseret på det respektive studiecenters rækkevidde), herunder:

   • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 × 109/L
   • Hæmoglobin (Hgb) ≥ 90 g/L
   • Blodpladeantal (PLT) ≥ 90 × 109/L
   • Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,0 × øvre normalgrænse (ULN) eller ≤ 5,0 × ULN for patienter med levermetastase
   • Total bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × ULN
   • Serumkreatinin (Cr) ≤ 1,5 × ULN eller kreatininclearance ≥ 50 ml/min beregnet i henhold til Cockcroft-Gault-formlen (se bilag 2)
   • Alle præmenopausale kvinder og kvinder inden for 12 måneder efter overgangsalderen bør have en negativ graviditetstest.
   • Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 %.
   • Protrombintid eller internationalt normaliseret forhold ≤ 1,5 × ULN, medmindre patienten får antikoagulantbehandling.

   Hvis patienten har fået blodpladevækstfaktorer og/eller granulocytkolonistimulerende faktorer forud for ovenstående undersøgelser, kræves en udvaskningsperiode på mindst 1 uge.

7. Den forventede overlevelsesperiode bør være ≥ 3 måneder.
8. Patienten bør acceptere at bruge mindst én medicinsk acceptabel præventionsmetode under undersøgelsesbehandlingsperioden og inden for 6 måneder efter afslutningen af ​​undersøgelsesbehandlingen (for kvinder: intrauterin anordning, orale præventionsmidler, eller kondomer osv.; for mænd: kondomer, abstinens osv.), og kvindelige patienter bør ikke ammende.

Patienten skal have fuld forståelse for undersøgelsens indhold, procedurer og potentielle risici og fordele og skal underskrive den informerede samtykkeformular. Patienten skal udvise god compliance og være i stand til at samarbejde med undersøgelsen og opfølgningen.

Fase IIa

1. Deltagerens alder skal være 18 år eller ældre.
2. Deltageren skulle have været diagnosticeret med lokalt fremskreden eller metastatisk HER2-positiv BTC (galdevejskræft) bekræftet ved patologisk histologi eller cytologi, og bør ikke have modtaget systemisk kemoterapibehandling.
3. Deltageren skal have mindst én målbar læsion i henhold til RECIST 1.1-kriterierne, og den målbare læsion bør ikke have gennemgået nogen lokal behandling (inklusive lokal strålebehandling, ablation og interventionsterapi).
4. ECOG-ydelsesstatus skal være 0 eller 1 (se bilag 3).

5. Under screeningsfasen bør deltagerens organfunktioner være relativt normale (øvre grænse for normale værdier baseret på det respektive studiecenters rækkevidde), herunder:

   • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 × 109/L
   • Hæmoglobin (Hgb) ≥ 90 g/L
   • Blodpladeantal (PLT) ≥ 90 × 109/L
   • Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 2,0 × øvre normalgrænse (ULN) eller ≤ 5,0 × ULN for patienter med levermetastase
   • Total bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × ULN
   • Serumkreatinin (Cr) ≤ 1,5 × ULN eller kreatininclearance ≥ 50 ml/min beregnet i henhold til Cockcroft-Gault-formlen (se bilag 2)
   • Alle præmenopausale kvinder og kvinder inden for 12 måneder efter overgangsalderen bør have en negativ graviditetstest.
   • Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 %.
   • Protrombintid eller internationalt normaliseret forhold ≤ 1,5 × ULN, medmindre patienten får antikoagulantbehandling.
6. Den forventede overlevelsesperiode bør være ≥ 3 måneder.
7. Patienten skal acceptere at bruge mindst én medicinsk acceptabel præventionsmetode i løbet af undersøgelsesbehandlingsperioden og inden for 6 måneder efter afslutningen af ​​undersøgelsesbehandlingen (for kvinder: intrauterin enhed, orale præventionsmidler, kondomer osv.; for mænd: kondomer, abstinenser osv.), og kvindelige patienter bør ikke ammende.

Patienten skal have fuld forståelse for undersøgelsens indhold, procedurer og potentielle risici og fordele og skal underskrive den informerede samtykkeformular. Patienten skal udvise god compliance og være i stand til at samarbejde med undersøgelsen og opfølgningen.

Ekskluderingskriterier:

Fase Ib

1. Kendt overfølsomhedsreaktion over for ethvert monoklonalt antistof eller en dokumenteret historie med allergi over for gemcitabin eller cisplatin og dets komponenter.
2. Tidligere behandling: (1) Ikke genvundet fra bivirkninger forårsaget af tidligere antitumorbehandling til normale niveauer (ifølge CTCAE 5.0, hæmatologisk toksicitet ≥ Grad 2, ikke-hæmatologisk toksicitet ≥ Grad 1), ekskl. strålingsinduceret sen toksicitet, der anses for irreversibel af efterforskeren såsom alopeci og hudpigmentering. (2) Patienter, der har modtaget behandling med trastuzumab/pertuzumab og deres biosimilære lægemidler (monoterapi, kombinationskemoterapi, ADC-lægemidler, bispecifikke antistoffer osv.) inden for 4 uger før indskrivning. (3) Patienter, der har deltaget i andre kliniske forsøg inden for 4 uger før indskrivning og har brugt forsøgslægemidler i denne periode. (4) Patienter, der tidligere har modtaget GC-behandling til antitumorbehandling og har oplevet tilbagefald på grund af lægemiddelresistens.
3. Tidligere allogen hæmatopoietisk stamcelletransplantation eller solid organtransplantation.
4. Kirurgiske procedurer inden for 4 uger før indskrivning, og investigator vurderer, at patientens tilstand ikke er kommet sig til et niveau, der tillader påbegyndelse af denne undersøgelsesbehandling (eksklusive tidligere diagnostiske biopsier og galdestentplacering/perkutane transhepatiske kolangiografiske drænageprocedurer udført for at lindre galdekanalen obstruktion [PTBD]).
5. Vaccination med levende vacciner inden for 4 uger før tilmelding, eller modtagelse af blodtransfusion inden for 2 uger.
6. Andre strålebehandling end fokal palliativ knoglestrålebehandling inden for 4 uger før indskrivning.
7. Kliniske symptomer på metastaser i centralnervesystemet inden for 4 uger før indskrivning. Patienter med tidligere behandling for hjerne- eller meningealmetastaser kan inkluderes, hvis den kliniske tilstand er stabil i mindst 2 måneder, og systemisk steroidbehandling (dosis > 10 mg/dag prednison eller tilsvarende) er afbrudt i ≥ 4 uger.
8. Hospitalsindlæggelse eller manglende evne til at gennemgå undersøgelsesbehandling inden for 30 dage før randomisering på grund af forværring af kronisk obstruktiv lungesygdom eller andre luftvejssygdomme.
9. Levertransplantationskandidater og patienter, der kan gennemgå transplantation i en medicinsk acceptabel periode.
10. Udelukkelse af kræft i tidlige stadier (bortset fra dem, der er behandlet med helbredende hensigt inden for 5 år før underskrivelse af det informerede samtykke), herunder, men ikke begrænset til, in situ livmoderhalskræft, overfladisk ikke-invasiv blærekræft, basalcellekarcinom og in situ pladecellecarcinom, eller gastrointestinale tumorer begrænset til slimhindelaget og allerede reseceret under endoskopi.
11. Tilstedeværelse af alvorlige eller dårligt kontrollerede sygdomme, herunder, men ikke begrænset til: (1) myokardieinfarkt, klinisk signifikante arytmier, der kræver behandling, kongestiv hjertesvigt, myocarditis og angina pectoris, der forekommer inden for 6 måneder før indskrivning. (2) Hepatitis B virus (HBV) infektion med positivt HBV DNA (≥1,0×104 kopier/mL eller ≥2000 IE/mL), hepatitis C-virus (HCV) infektion med positivt HCV RNA (>1,0×103 kopier/ml eller >100 IE/ml) og positiv test for human immundefektvirus (HIV). (3) Aktiv tuberkulose (kliniske symptomer, fysiske undersøgelsesfund eller radiografisk tegn på aktiv tuberkulose). (4) Alvorlige og ukontrollerede lungesygdomme (alvorlig infektiøs lungebetændelse, interstitiel lungesygdom osv.) (≥ Grad 3 CTCAE). (5) Ukontrolleret galdeinfektion. Biliær obstruktion bør afhjælpes ved endoskopisk eller perkutan transhepatisk biliær drænage (PTBD). Patienter med biliær obstruktion bør have tilstrækkelig galdedrænage og ingen tegn på igangværende infektion på tidspunktet for indskrivning og på dag 1 i cyklus 1 uden antibiotikabehandling. (6) Alvorlige infektioner af enhver type, der er ukontrollerede (≥ Grad 3 CTCAE). (7) Tilstedeværelse af ascites, pleural effusion eller perikardiel effusion, der kræver dræning før den første lægemiddelbehandling i undersøgelsen.

Tilstedeværelse af andre forhold, der anses for upassende for deltagelse i denne undersøgelse af investigator.

Fase IIa

1. Kendt overfølsomhedsreaktion over for ethvert monoklonalt antistof.
2. Anamnese med allergi over for gemcitabin eller cisplatin og dets komponenter.
3. Nylig operation inden for 4 uger før indskrivning, hvor patientens tilstand anses for utilstrækkelig til at starte undersøgelsesbehandlingen (eksklusive tidligere diagnostiske biopsier og perkutan transhepatisk galdedrænage PTBD til lindring af galdevejsobstruktion).
4. Vaccination med levende vacciner inden for 4 uger før tilmelding eller modtagelse af blodtransfusion inden for 2 uger.
5. Strålebehandling modtaget inden for 4 uger før indskrivning, eksklusive fokal palliativ knoglestråling.
6. Påvisning af klinisk symptomatisk metastaser i centralnervesystemet inden for 4 uger før indskrivning. Forudgående behandling for hjerne- eller meningeal metastaser er tilladt, hvis den er klinisk stabil i mindst 2 måneder og har stoppet systemisk steroidbehandling (dosis >10 mg/dag prednison eller tilsvarende) i ≥4 uger.
7. Hospitalsindlæggelse eller manglende evne til at påbegynde undersøgelsesbehandling på grund af forværring af kronisk obstruktiv lungesygdom eller andre luftvejssygdomme inden for 30 dage før randomisering.
8. Levertransplantationskandidater og patienter, der er berettiget til transplantation inden for en medicinsk acceptabel tidsramme.
9. Udelukkelse af kræft i tidlige stadier behandlet med kurativ hensigt inden for de seneste 5 år eller slimhindekræft begrænset til gastroenterisk slimhinde og behandlet ved endoskopisk resektion.
10. Tilstedeværelse af alvorlige eller dårligt kontrollerede sygdomme, herunder, men ikke begrænset til: a) forekomst af myokardieinfarkt, klinisk signifikante hjertearytmier, der kræver behandling, kongestiv hjertesvigt, myocarditis eller angina inden for 6 måneder før indskrivning; b) Hepatitis B virus (HBV) infektion med positivt HBV DNA (≥1,0×104 kopier/mL eller ≥2000 IE/mL), hepatitis C-virus (HCV) infektion med positivt HCV RNA (>1,0×103 kopier/ml eller >100 IE/ml), eller positiv human immundefektvirus (HIV) test; c) aktiv tuberkulose (kliniske symptomer, fysiske undersøgelsesfund eller røntgenologiske tegn på aktiv tuberkulose); d) alvorlig og ukontrolleret lungesygdom (alvorlig infektiøs lungebetændelse, interstitiel lungesygdom osv.) (≥CTCAE grad 3); e) ukontrolleret galdeinfektion. Biliær obstruktion bør afhjælpes ved stentplacering eller perkutan transhepatisk biliær drænage (PTBD). Patienter med biliær obstruktion bør have tilstrækkelig galdedrænage uden tegn på igangværende infektion på dagen for indskrivning og dag 1 i cyklus 1, uden at have modtaget antibiotisk behandling; f) ukontrollerede alvorlige infektioner af enhver art (≥CTCAE Grade 3); og g) tilstedeværelse af ascites, pleural effusion eller perikardiel effusion, der kræver dræning før indledende undersøgelseslægemiddelbehandling.

Andre forhold, der anses for upassende for deltagelse i denne undersøgelse, som bestemt af investigator.