IAH0968 yhdistelmänä GC:n kanssa HER2-positiivisten, ei-leikkauskelpoisten, edenneiden/metastaattisten pahanlaatuisten kasvainten hoitoon

Sisällyttämiskriteerit:

Vaihe Ib

1. Osallistujan tulee olla vähintään 18-vuotias.
2. Osallistujalla olisi pitänyt olla diagnosoitu HER2-positiiviset edenneet kiinteät kasvaimet, jotka ovat epäonnistuneet normaalihoidossa, mikä on vahvistettu patologisessa histologiassa tai sytologiassa. Vakiohoidon epäonnistuminen määritellään taudin etenemiseksi viimeisen hoidon aikana tai sen jälkeen tai kyvyttömyyteen sietää hoitoa vakavan toksisuuden vuoksi (asteen ≥ 4 hematologinen toksisuus tai asteen ≥ 3 ei-hematologinen toksisuus aikaisemman standardihoidon jälkeen). HER2-positiivisuus määritellään todistetuksi HER2-positiiviseksi immunohistokemiallisen (IHC) värjäyksen ja/tai fluoresenssi in situ -hybridisaation (FISH) avulla. Rintasyövän HER2-positiivisuuden tulkinta ja standardit noudattavat voimassa olevia rintasyöpäohjeita, ja HER2-positiivisuuden osalta muissa syövissä kuin rintasyövässä noudatetaan voimassa olevia mahasyövän suuntaviivoja (Liite 9).
3. GC-hoito on etulinjan standardihoito tietyntyyppisille syöville (mukaan lukien virtsateiden karsinooma, NSCLC, haimasyöpä, nenänielun syöpä jne.).
4. Osallistujalla tulee olla vähintään yksi mitattavissa oleva RECIST 1.1 -kriteerien mukainen leesio, eikä mitattavissa olevalle leesiolle saa olla tehty paikallista hoitoa (mukaan lukien paikallinen sädehoito, ablaatio ja interventiohoito).
5. ECOG-suorituskykytilan tulee olla 0 tai 1 (katso liite 3).

6. Seulontavaiheen aikana osallistujan elintoimintojen tulee olla suhteellisen normaaleja (normaaliarvojen yläraja kunkin tutkimuskeskuksen vaihteluvälin perusteella), mukaan lukien:

   • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 × 109/l
   • Hemoglobiini (Hgb) ≥ 90 g/l
   • Verihiutalemäärä (PLT) ≥ 90 × 109/l
   • Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 2,0 × normaalin yläraja (ULN) tai ≤ 5,0 × ULN potilailla, joilla on maksametastaasi
   • Kokonaisbilirubiini (TBIL) ≤ 1,5 × ULN
   • Seerumin kreatiniini (Cr) ≤ 1,5 × ULN tai kreatiniinipuhdistuma ≥ 50 ml/min laskettuna Cockcroft-Gault-kaavan mukaan (katso liite 2)
   • Kaikilla premenopausaalisilla naisilla ja naisilla 12 kuukauden sisällä vaihdevuosista tulee tehdä negatiivinen raskaustesti.
   • Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥ 50 %.
   • Protrombiiniaika tai kansainvälinen normalisoitu suhde ≤ 1,5 × ULN, ellei potilas saa antikoagulanttihoitoa.

   Jos potilas on saanut verihiutaleiden kasvutekijöitä ja/tai granulosyyttipesäkkeitä stimuloivia tekijöitä ennen yllä olevia tutkimuksia, vaaditaan vähintään 1 viikon pesujakso.

7. Odotetun eloonjäämisajan tulee olla ≥ 3 kuukautta.
8. Potilaan tulee suostua käyttämään vähintään yhtä lääketieteellisesti hyväksyttävää ehkäisymenetelmää tutkimushoidon aikana ja 6 kuukauden kuluessa tutkimushoidon päättymisestä (naisilla: kohdunsisäinen väline, oraaliset ehkäisyvalmisteet tai kondomit jne.; miehillä: kondomit, raittius jne.), eivätkä naispotilaat saisi imettää.

Potilaan tulee ymmärtää täysin tutkimuksen sisältö, menettelyt ja mahdolliset riskit ja edut, ja hänen tulee allekirjoittaa tietoinen suostumuslomake. Potilaan tulee osoittaa hyvää hoitomyöntyvyyttä ja kyettävä toimimaan yhteistyössä tutkimuksen ja seurannan kanssa.

Vaihe IIa

1. Osallistujan tulee olla vähintään 18-vuotias.
2. Osallistujalla olisi pitänyt olla diagnosoitu paikallisesti edennyt tai metastaattinen HER2-positiivinen BTC (sappitiesyöpä), joka on vahvistettu patologisella histologialla tai sytologialla, eikä hän olisi saanut systeemistä kemoterapiahoitoa.
3. Osallistujalla tulee olla vähintään yksi mitattavissa oleva RECIST 1.1 -kriteerien mukainen leesio, eikä mitattavissa olevalle leesiolle saa olla tehty paikallista hoitoa (mukaan lukien paikallinen sädehoito, ablaatio ja interventiohoito).
4. ECOG-suorituskykytilan tulee olla 0 tai 1 (katso liite 3).

5. Seulontavaiheen aikana osallistujan elintoimintojen tulee olla suhteellisen normaaleja (normaaliarvojen yläraja kunkin tutkimuskeskuksen vaihteluvälin perusteella), mukaan lukien:

   • Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1,5 × 109/l
   • Hemoglobiini (Hgb) ≥ 90 g/l
   • Verihiutalemäärä (PLT) ≥ 90 × 109/l
   • Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) ≤ 2,0 × normaalin yläraja (ULN) tai ≤ 5,0 × ULN potilailla, joilla on maksametastaasi
   • Kokonaisbilirubiini (TBIL) ≤ 1,5 × ULN
   • Seerumin kreatiniini (Cr) ≤ 1,5 × ULN tai kreatiniinipuhdistuma ≥ 50 ml/min laskettuna Cockcroft-Gault-kaavan mukaan (katso liite 2)
   • Kaikilla premenopausaalisilla naisilla ja naisilla 12 kuukauden sisällä vaihdevuosista tulee tehdä negatiivinen raskaustesti.
   • Vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) ≥ 50 %.
   • Protrombiiniaika tai kansainvälinen normalisoitu suhde ≤ 1,5 × ULN, ellei potilas saa antikoagulanttihoitoa.
6. Odotetun eloonjäämisajan tulee olla ≥ 3 kuukautta.
7. Potilaan tulee suostua käyttämään vähintään yhtä lääketieteellisesti hyväksyttävää ehkäisymenetelmää tutkimushoitojakson aikana ja 6 kuukauden kuluessa tutkimushoidon päättymisestä (naisilla: kohdunsisäinen väline, oraaliset ehkäisyvalmisteet, kondomit jne.; miehillä: kondomit, raittius). jne.), eivätkä naispotilaat saisi imettää.

Potilaan tulee ymmärtää täysin tutkimuksen sisältö, menettelyt ja mahdolliset riskit ja edut, ja hänen tulee allekirjoittaa tietoinen suostumuslomake. Potilaan tulee osoittaa hyvää hoitomyöntyvyyttä ja kyettävä toimimaan yhteistyössä tutkimuksen ja seurannan kanssa.

Poissulkemiskriteerit:

Vaihe Ib

1. Tunnettu yliherkkyysreaktio mille tahansa monoklonaaliselle vasta-aineelle tai dokumentoitu allergiahistoria gemsitabiinille tai sisplatiinille ja niiden aineosille.
2. Aiempi hoito: (1) Ei ole toipunut aiemman kasvaimen vastaisen hoidon aiheuttamista haittavaikutuksista normaaleille tasoille (CTCAE 5.0:n mukaan hematologinen toksisuus ≥ aste 2, ei-hematologinen toksisuus ≥ aste 1), lukuun ottamatta säteilyn aiheuttamia myöhäisiä myrkyllisyyksiä, joita pidetään peruuttamattomina tutkijan toimesta, kuten hiustenlähtö ja ihon pigmentaatio. (2) Potilaat, jotka ovat saaneet hoitoa trastutsumabilla/pertutsumabilla ja niiden biologisilla samanlaisilla aineilla (monoterapia, yhdistelmäkemoterapia, ADC-lääkkeet, bispesifiset vasta-aineet jne.) 4 viikon sisällä ennen ilmoittautumista. (3) Potilaat, jotka ovat osallistuneet muihin kliinisiin tutkimuksiin neljän viikon aikana ennen ilmoittautumista ja käyttäneet tutkimuslääkkeitä tänä aikana. (4) Potilaat, jotka ovat aiemmin saaneet GC-hoitoa kasvainten vastaiseen hoitoon ja joilla on uusiutumista lääkeresistenssin vuoksi.
3. Aiempi allogeeninen hematopoieettinen kantasolusiirto tai kiinteä elinsiirto.
4. Kirurgiset toimenpiteet 4 viikon sisällä ennen ilmoittautumista, ja tutkija katsoo, että potilaan tila ei ole toipunut tasolle, joka mahdollistaisi tämän tutkimushoidon aloittamisen (lukuun ottamatta aikaisempia diagnostisia biopsioita ja sappistentin asennusta/perkutaanisia transhepaattisia kolangiografisia drenaatiotoimenpiteitä, jotka on tehty sappitiehyen vapauttamiseksi tukos [PTBD]).
5. Rokotus elävillä rokotteilla 4 viikon sisällä ennen ilmoittautumista tai verensiirto 2 viikon sisällä.
6. Muu sädehoito kuin fokaalinen palliatiivinen luun sädehoito 4 viikon sisällä ennen ilmoittautumista.
7. Keskushermoston etäpesäkkeiden kliiniset oireet 4 viikon sisällä ennen ilmoittautumista. Potilaat, joilla on aiemmin hoidettu aivo- tai aivokalvon metastaaseja, voidaan ottaa mukaan, jos kliininen tila on vakaa vähintään 2 kuukauden ajan ja systeeminen steroidihoito (annos > 10 mg/vrk prednisonia tai vastaava) on keskeytetty ≥ 4 viikoksi.
8. Sairaalahoito tai kyvyttömyys saada tutkimushoitoa 30 päivän aikana ennen satunnaistamista kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden tai muiden hengitystiesairauksien pahenemisen vuoksi.
9. Maksansiirtoehdokkaat ja potilaat, joille voidaan tehdä siirto lääketieteellisesti hyväksyttävän ajanjakson aikana.
10. Varhaisen vaiheen syöpien poissulkeminen (muut kuin ne, jotka on hoidettu parantavalla tarkoituksella 5 vuoden sisällä ennen tietoisen suostumuksen allekirjoittamista), mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, in situ kohdunkaulansyöpä, pinnallinen ei-invasiivinen virtsarakon syöpä, tyvisolusyöpä ja in situ okasolusyöpä, tai maha-suolikanavan kasvaimet, jotka rajoittuvat limakalvokerrokseen ja jotka on jo poistettu endoskopialla.
11. Vakavien tai huonosti hallittujen sairauksien esiintyminen, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen: (1) sydäninfarkti, kliinisesti merkittävät hoitoa vaativat rytmihäiriöt, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, sydänlihastulehdus ja angina pectoris, jotka ilmenevät 6 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista. (2) Hepatiitti B -viruksen (HBV) -infektio positiivisella HBV-DNA:lla (≥1,0 × 104) kopiota/ml tai ≥2000 IU/ml), hepatiitti C -virus (HCV) -infektio positiivisella HCV-RNA:lla (>1,0 × 103) kopiota/ml tai >100 IU/ml) ja positiivinen ihmisen immuunikatovirus (HIV) -testi. (3) Aktiivinen tuberkuloosi (kliiniset oireet, fyysisen tutkimuksen löydökset tai radiografiset todisteet aktiivisesta tuberkuloosista). (4) Vaikeat ja hallitsemattomat keuhkosairaudet (vaikea tarttuva keuhkokuume, interstitiaalinen keuhkosairaus jne.) (≥ asteen 3 CTCAE). (5) Hallitsematon sappitulehdus. Sappien tukkeuma tulee lievittää endoskooppisella tai perkutaanisella transhepaattisella sappien drenaatiolla (PTBD). Potilailla, joilla on sappitiehyen tukkeuma, tulee olla riittävä sapen poisto, eikä hänellä ole viitteitä meneillään olevasta infektiosta ilmoittautumisajankohtana ja syklin 1 ensimmäisenä päivänä ilman antibioottihoitoa. (6) Kaiken tyyppiset vakavat infektiot, jotka ovat hallitsemattomia (≥ asteen 3 CTCAE). (7) Askites, pleuraeffuusio tai perikardiaalinen effuusio, joka vaatii tyhjennystä ennen ensimmäistä tutkimuslääkehoitoa.

Muiden olosuhteiden olemassaolo, joita tutkija pitää sopimattomina osallistumiselle tähän tutkimukseen.

Vaihe IIa

1. Tunnettu yliherkkyysreaktio mille tahansa monoklonaaliselle vasta-aineelle.
2. Aiempi allergia gemsitabiinille tai sisplatiinille ja sen aineosille.
3. Äskettäin tehty leikkaus 4 viikon sisällä ennen ilmoittautumista, ja potilaan tilaa pidettiin riittämättömänä tutkimushoidon aloittamiseen (lukuun ottamatta aikaisempia diagnostisia biopsioita ja perkutaanista transhepaattista sappitiehyen PTBD:tä sappitiehyiden tukkeuman lievittämiseksi).
4. Rokotus millä tahansa elävillä rokotteilla 4 viikon sisällä ennen ilmoittautumista tai verensiirron vastaanottamista 2 viikon sisällä.
5. Sädehoito, joka on saatu 4 viikon sisällä ennen ilmoittautumista, lukuun ottamatta fokaalista palliatiivista luusäteilyä.
6. Kliinisesti oireisen keskushermoston etäpesäkkeen havaitseminen 4 viikon sisällä ennen ilmoittautumista. Aivojen tai aivokalvon metastaasien aikaisempi hoito on sallittu, jos se on kliinisesti vakaa vähintään 2 kuukauden ajan ja systeeminen steroidihoito (annos >10 mg/vrk prednisonia tai vastaava) on keskeytetty ≥ 4 viikon ajaksi.
7. Sairaalahoito tai kyvyttömyys aloittaa tutkimushoitoa kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden tai muiden hengitystiesairauksien pahenemisen vuoksi 30 päivän sisällä ennen satunnaistamista.
8. Maksansiirtoehdokkaat ja potilaat, jotka ovat oikeutettuja siirtoon lääketieteellisesti hyväksyttävän ajan kuluessa.
9. Sulje pois alkuvaiheen syövät, joita on hoidettu parantavalla tarkoituksella viimeisen 5 vuoden aikana, tai limakalvosyövät, jotka on rajoittunut maha-suolikanavan limakalvoon ja jotka on hoidettu endoskooppisella resektiolla.
10. Vakavien tai huonosti hallittujen sairauksien esiintyminen, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen: a) sydäninfarkti, hoitoa vaativat kliinisesti merkittävät sydämen rytmihäiriöt, kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, sydänlihastulehdus tai angina pectoris 6 kuukauden sisällä ennen ilmoittautumista; b) Hepatiitti B -virus (HBV) -infektio positiivisella HBV-DNA:lla (≥1,0 × 104) kopiota/ml tai ≥2000 IU/ml), hepatiitti C -virus (HCV) -infektio positiivisella HCV-RNA:lla (>1,0 × 103) kopioita/ml tai >100 IU/ml), tai positiivinen ihmisen immuunikatovirus (HIV) -testi; c) aktiivinen tuberkuloosi (kliiniset oireet, fyysisen tutkimuksen löydökset tai radiografiset todisteet aktiivisesta tuberkuloosista); d) vaikea ja hallitsematon keuhkosairaus (vaikea tarttuva keuhkokuume, interstitiaalinen keuhkosairaus jne.) (≥CTCAE Grade 3); e) hallitsematon sappitulehdus. Sappien tukkeuma tulee lievittää asettamalla stentti tai perkutaaninen transhepaattinen sappitiehye (PTBD). Potilailla, joilla on sappitiehyiden tukkeuma, tulee olla riittävä sapen poisto ilman merkkejä jatkuvasta infektiosta ilmoittautumispäivänä ja syklin 1 päivänä 1 ilman antibioottihoitoa. f) kaikenlaiset hallitsemattomat vakavat infektiot (≥CTCAE-aste 3); ja g) vesivatsan, keuhkopussin effuusion tai perikardiaalisen effuusion esiintyminen, joka vaatii tyhjennystä ennen ensimmäistä tutkimuslääkehoitoa.

Muut olosuhteet, jotka katsottiin sopimattomiksi osallistumiselle tähän tutkimukseen, tutkijan määrittelemällä tavalla.