IAH0968 em combinação com GC para o tratamento de tumores malignos avançados/metastáticos irressecáveis ​​HER2-positivos

Critério de inclusão:

Fase Ib

1. A idade do participante deve ser 18 anos ou mais.
2. O participante deveria ter sido diagnosticado com tumores sólidos avançados HER2-positivos que falharam no tratamento padrão, conforme confirmado por histologia patológica ou citologia. A falha do tratamento padrão é definida como progressão da doença durante ou após o último tratamento, ou incapacidade de tolerar o tratamento devido a toxicidade grave (grau ≥ 4 toxicidade hematológica ou grau ≥ 3 toxicidade não hematológica após tratamento padrão anterior). A positividade de HER2 é definida como HER2-positivo comprovado por meio de coloração imuno-histoquímica (IHC) e/ou hibridização in situ fluorescente (FISH). A interpretação e os padrões para positividade de HER2 em câncer de mama seguirão as diretrizes atuais de câncer de mama e, para positividade de HER2 em outros cânceres que não câncer de mama, serão seguidas as diretrizes atuais de câncer gástrico (Apêndice 9).
3. O regime GC é o tratamento padrão de primeira linha para o tipo específico de câncer (incluindo carcinoma do trato urinário, NSCLC, câncer pancreático, carcinoma nasofaríngeo, etc.).
4. O participante deve ter pelo menos uma lesão mensurável de acordo com os critérios RECIST 1.1, e a lesão mensurável não deve ter sido submetida a nenhum tratamento local (incluindo radioterapia local, ablação e terapia de intervenção).
5. O status de desempenho ECOG deve ser 0 ou 1 (consulte o Apêndice 3).

6. Durante a fase de triagem, as funções dos órgãos do participante devem ser relativamente normais (limite superior dos valores normais com base na faixa do respectivo centro de estudo), incluindo:

   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 109/L
   • Hemoglobina (Hgb) ≥ 90 g/L
   • Contagem de plaquetas (PLT) ≥ 90 × 109/L
   • Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,0 × limite superior do normal (LSN) ou ≤ 5,0 × LSN para pacientes com metástase hepática
   • Bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5 × LSN
   • Creatinina sérica (Cr) ≤ 1,5 × LSN, ou depuração de creatinina ≥ 50 mL/min calculada de acordo com a fórmula de Cockcroft-Gault (consulte o Apêndice 2)
   • Todas as mulheres na pré-menopausa e mulheres dentro de 12 meses da menopausa devem ter um teste de gravidez negativo.
   • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ 50%.
   • Tempo de protrombina ou razão normalizada internacional ≤ 1,5 × LSN, a menos que o paciente esteja recebendo terapia anticoagulante.

   Se o paciente recebeu fatores de crescimento plaquetário e/ou fatores estimuladores de colônias de granulócitos antes dos exames acima, é necessário um período de washout de pelo menos 1 semana.

7. O período de sobrevivência esperado deve ser ≥ 3 meses.
8. A paciente deve concordar em usar pelo menos um método contraceptivo clinicamente aceitável durante o período de tratamento do estudo e dentro de 6 meses após o término do tratamento do estudo (para mulheres: dispositivo intrauterino, contraceptivos orais ou preservativos, etc.; para homens: preservativos, abstinência, etc.), e pacientes do sexo feminino não devem estar amamentando.

O paciente deve ter total compreensão do conteúdo do estudo, procedimentos e riscos e benefícios potenciais e deve assinar o formulário de consentimento informado. O paciente deve demonstrar boa adesão e ser capaz de cooperar com o estudo e acompanhamento.

Fase IIa

1. A idade do participante deve ser 18 anos ou mais.
2. O participante deveria ter sido diagnosticado com BTC (câncer do trato biliar) HER2-positivo localmente avançado ou metastático confirmado por histologia ou citologia patológica e não deveria ter recebido tratamento quimioterápico sistêmico.
3. O participante deve ter pelo menos uma lesão mensurável de acordo com os critérios RECIST 1.1, e a lesão mensurável não deve ter sido submetida a nenhum tratamento local (incluindo radioterapia local, ablação e terapia de intervenção).
4. O status de desempenho ECOG deve ser 0 ou 1 (consulte o Apêndice 3).

5. Durante a fase de triagem, as funções dos órgãos do participante devem ser relativamente normais (limite superior dos valores normais com base na faixa do respectivo centro de estudo), incluindo:

   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 109/L
   • Hemoglobina (Hgb) ≥ 90 g/L
   • Contagem de plaquetas (PLT) ≥ 90 × 109/L
   • Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) ≤ 2,0 × limite superior do normal (LSN) ou ≤ 5,0 × LSN para pacientes com metástase hepática
   • Bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5 × LSN
   • Creatinina sérica (Cr) ≤ 1,5 × LSN, ou depuração de creatinina ≥ 50 mL/min calculada de acordo com a fórmula de Cockcroft-Gault (consulte o Apêndice 2)
   • Todas as mulheres na pré-menopausa e mulheres dentro de 12 meses da menopausa devem ter um teste de gravidez negativo.
   • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ 50%.
   • Tempo de protrombina ou razão normalizada internacional ≤ 1,5 × LSN, a menos que o paciente esteja recebendo terapia anticoagulante.
6. O período de sobrevivência esperado deve ser ≥ 3 meses.
7. A paciente deve concordar em usar pelo menos um método contraceptivo clinicamente aceitável durante o período de tratamento do estudo e dentro de 6 meses após o término do tratamento do estudo (para mulheres: dispositivo intrauterino, contraceptivos orais, preservativos, etc.; para homens: preservativos, abstinência , etc.), e pacientes do sexo feminino não devem estar amamentando.

O paciente deve ter total compreensão do conteúdo do estudo, procedimentos e riscos e benefícios potenciais e deve assinar o formulário de consentimento informado. O paciente deve demonstrar boa adesão e ser capaz de cooperar com o estudo e acompanhamento.

Critério de exclusão:

Fase Ib

1. Reação de hipersensibilidade conhecida a qualquer anticorpo monoclonal ou história documentada de alergia à gencitabina ou cisplatina e seus componentes.
2. Tratamento anterior: (1) Não recuperado de reações adversas causadas por tratamento antitumoral anterior a níveis normais (de acordo com CTCAE 5.0, toxicidade hematológica ≥ Grau 2, toxicidade não hematológica ≥ Grau 1), excluindo toxicidades tardias induzidas por radiação consideradas irreversíveis pelo investigador, como alopecia e pigmentação da pele. (2) Pacientes que receberam tratamento com trastuzumabe/pertuzumabe e seus biossimilares (monoterapia, quimioterapia combinada, medicamentos ADC, anticorpos biespecíficos, etc.) dentro de 4 semanas antes da inscrição. (3) Pacientes que participaram de outros ensaios clínicos nas 4 semanas anteriores à inscrição e usaram medicamentos em investigação durante esse período. (4) Pacientes que receberam tratamento com esquema de GC anteriormente para terapia antitumoral e tiveram recaída devido à resistência aos medicamentos.
3. Transplante alogênico prévio de células-tronco hematopoiéticas ou transplante de órgãos sólidos.
4. Procedimentos cirúrgicos dentro de 4 semanas antes da inscrição, e o investigador considerar que a condição do paciente não se recuperou a um nível que permita o início deste tratamento do estudo (excluindo biópsias diagnósticas anteriores e colocação de stent biliar/procedimentos de drenagem colangiográfica transhepática percutânea realizados para aliviar o ducto biliar obstrução [PTBD]).
5. Vacinação com vacinas vivas dentro de 4 semanas antes da inscrição, ou recebimento de transfusão de sangue dentro de 2 semanas.
6. Radioterapia diferente da radioterapia óssea paliativa focal dentro de 4 semanas antes da inscrição.
7. Sintomas clínicos de metástase do sistema nervoso central dentro de 4 semanas antes da inscrição. Pacientes com tratamento prévio para metástases cerebrais ou meníngeas podem ser incluídos se o quadro clínico estiver estável por pelo menos 2 meses e a terapia com esteroides sistêmicos (dose > 10 mg/dia de prednisona ou equivalente) for descontinuada por ≥ 4 semanas.
8. Hospitalização ou incapacidade de se submeter ao tratamento do estudo dentro de 30 dias antes da randomização devido à exacerbação de doença pulmonar obstrutiva crônica ou outras doenças respiratórias.
9. Candidatos a transplante de fígado e pacientes que podem ser submetidos a transplante durante um período clinicamente aceitável.
10. Exclusão de cânceres em estágio inicial (exceto aqueles tratados com intenção curativa dentro de 5 anos antes da assinatura do consentimento informado), incluindo, entre outros, câncer cervical in situ, câncer de bexiga superficial não invasivo, carcinoma basocelular e carcinoma espinocelular in situ, ou tumores gastrointestinais limitados à camada mucosa e já ressecados sob endoscopia.
11. Presença de doenças graves ou mal controladas, incluindo, mas não se limitando a: (1) infarto do miocárdio, arritmias clinicamente significativas que requerem tratamento, insuficiência cardíaca congestiva, miocardite e angina de peito ocorrendo dentro de 6 meses antes da inscrição. (2) Infecção pelo vírus da hepatite B (HBV) com DNA de HBV positivo (≥1,0 × 104 cópias/mL ou ≥2000 UI/mL), infecção pelo vírus da hepatite C (VHC) com ARN VHC positivo (>1,0×103 cópias/mL ou >100 UI/mL) e teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV). (3) Tuberculose ativa (sintomas clínicos, achados do exame físico ou evidência radiográfica de tuberculose ativa). (4) Doenças pulmonares graves e não controladas (pneumonia infecciosa grave, doença pulmonar intersticial, etc.) (≥ grau 3 CTCAE). (5) Infecção biliar descontrolada. A obstrução biliar deve ser aliviada por drenagem biliar trans-hepática (PTBD) endoscópica ou percutânea. Os pacientes com obstrução biliar devem ter drenagem biliar suficiente e nenhuma evidência de infecção contínua no momento da inscrição e no Dia 1 do Ciclo 1 sem tratamento com antibióticos. (6) Infecções graves de qualquer tipo não controladas (≥ Grau 3 CTCAE). (7) Presença de ascite, derrame pleural ou derrame pericárdico requerendo drenagem antes do primeiro tratamento medicamentoso do estudo.

Presença de outras condições consideradas inadequadas para a participação neste estudo pelo investigador.

Fase IIa

1. Reação de hipersensibilidade conhecida a qualquer anticorpo monoclonal.
2. História de alergia à gemcitabina ou cisplatina e seus componentes.
3. Cirurgia recente dentro de 4 semanas antes da inscrição, com a condição do paciente considerada inadequada para iniciar o tratamento do estudo (excluindo biópsias diagnósticas anteriores e drenagem biliar percutânea trans-hepática PTBD para aliviar a obstrução do ducto biliar).
4. Vacinação com qualquer vacina viva dentro de 4 semanas antes da inscrição ou recebimento de transfusão de sangue dentro de 2 semanas.
5. Radioterapia recebida dentro de 4 semanas antes da inscrição, excluindo radiação óssea paliativa focal.
6. Detecção de metástase do sistema nervoso central clinicamente sintomática dentro de 4 semanas antes da inscrição. O tratamento prévio para metástase cerebral ou meníngea é permitido se clinicamente estável por pelo menos 2 meses e interrompeu a terapia com esteroides sistêmicos (dose >10 mg/dia de prednisona ou equivalente) por ≥4 semanas.
7. Hospitalização ou incapacidade de iniciar o tratamento do estudo devido à exacerbação de doença pulmonar obstrutiva crônica ou outras doenças respiratórias dentro de 30 dias antes da randomização.
8. Candidatos a transplante de fígado e pacientes elegíveis para transplante dentro de um prazo clinicamente aceitável.
9. Exclusão de cânceres em estágio inicial tratados com intenção curativa nos últimos 5 anos ou cânceres de mucosa limitados à mucosa gastroentérica e tratados por ressecção endoscópica.
10. Presença de doenças graves ou mal controladas, incluindo, entre outras: a) ocorrência de infarto do miocárdio, arritmias cardíacas clinicamente significativas que requerem tratamento, insuficiência cardíaca congestiva, miocardite ou angina nos 6 meses anteriores à inscrição; b) Infecção pelo vírus da hepatite B (HBV) com DNA de HBV positivo (≥1,0×104 cópias/mL ou ≥2000 UI/mL), infecção pelo vírus da hepatite C (VHC) com ARN VHC positivo (>1,0×103 cópias/mL ou >100 UI/mL) ou teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV); c) tuberculose ativa (sintomas clínicos, achados do exame físico ou evidência radiográfica de tuberculose ativa); d) doença pulmonar grave e descontrolada (pneumonia infecciosa grave, doença pulmonar intersticial, etc.) (≥CTCAE Grau 3); e) infecção biliar descontrolada. A obstrução biliar deve ser aliviada pela colocação de stent ou drenagem biliar trans-hepática percutânea (PTBD). Pacientes com obstrução biliar devem ter drenagem biliar adequada, sem evidência de infecção em curso no dia da inscrição e no Dia 1 do Ciclo 1, sem receber tratamento antibiótico; f) infecções graves descontroladas de qualquer tipo (≥CTCAE Grau 3); e g) presença de ascite, derrame pleural ou derrame pericárdico requerendo drenagem antes do tratamento inicial com o fármaco do estudo.

Outras condições consideradas inadequadas para a participação neste estudo, conforme determinado pelo investigador.